Бисопролол-Алкалоид

Лекарственная форма

круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне. Вид на поперечном разрезе: белый или почти белый.

Состав

Состав:

Одна таблетка содержит: ядро:

Активное вещество: бисопролола фумарат 2,50 мг;

Вспомогательные вещества: глицерил дибегенат 1,20 мг; кальция гидрофосфат 47,50 мг; кремния диоксид коллоидный 1,80 мг; кросповидон 3,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,60 мг; целлюлоза микрокристаллическая 62,80 мг (для таблеток 2,5 мг),

Оболочка для таблетки 2,5 мг: опадрай белый Y-1-7000 - 5,00 мг [гипромеллоза (Е464) - 3,1250 мг, макрогол 400 - 0,3125 мг, титана диоксид (Е171) - 1,5625 мг]

Общее описание

Бета1- адреноблокатор селективный.

Особые условия

Контроль за больными, принимающими бисопролол, должен включать наблюдение за ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), ЭКГ, концентрацией глюкозы крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес). После начала лечения хронической сердечной недостаточности в дозе 1,25 мг пациент должен быть обследован в течение 4 ч (ЧСС, АД, ЭКГ).

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 60 уд/мин.

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у больных с отягощенным бронхолегочным анамнезом.

Примерно у 20% больных стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины - тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд/мин) и повышенное КДО ЛЖ, нарушающее субэндокардиальный кровоток. У "курильщиков” эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

У пациентов, подвергающихся общей анестезии, бета-адреноблокаторы уменьшают риск развития аритмии и ишемии миокарда во время индукции и интубации, и послеоперационного периода. Пациентам не рекомендуется прекращать прием поддерживающей дозы бета-адреноблокаторов в периоперационный период. Перед хирургическим вмешательством следует поставить в известность анестезиолога о лечении бета-адреноблокаторами из-за возможного взаимодействия с другими препаратами, которые могут привести к брадиаритмии, ослаблению рефлекторной тахикардии и уменьшению способности компенсировать потерю крови. При необходимости отмены бета-адреноблокаторов до операции дозу следует снижать постепенно и закончить прием за 48 ч до анестезии.

Не существует терапевтического опыта применения бисопролола у пациентов при лечении сердечной недостаточности со следующими заболеваниями и условиями:

-сердечная недостаточность II класса по NYHA;

-сахарный диабет 1 типа (инсулин-зависимый);

-нарушения функции почек (креатинин сыворотки >300 мкмоль/л);

-нарушения функции печени;

-пациенты в возрасте старше 80 лет;

-рестриктивная кардиомиопатия;

-врожденные заболевания сердца;

-заболевания клапанов сердца, нарушающие гемодинамику;

-менее 3-х месяцев после перенесенного инфаркта миокарда.

Не рекомендуется одновременное применение бисопролола с блокаторами кальциевых каналов группы верапамила и дилтиазема с антиаритмическими препаратами I класса и антигипертензивными препаратами центрального действия.

При бронхиальной астме или других хронических обструктивных заболеваниях легких, которые могут вызвать симптомы, следует одновременно с бета-адреноблокаторами назначать бронходилататоры. В случае увеличения сопротивления дыхательных путей, которое может возникнуть у пациентов с астмой, возможно, понадобится увеличение дозы бета2 -стимуляторов.

Как и другие бета-адреноблокаторы, бисопролол может повысить чуствительность пациента к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Лечение адреналином не всегда приводит к ожидаемому терапевтическому эффекту.

Пациентам с псориазом можно назначить бета-адреноблокаторы только после тщательного баланса между пользой и риском.

При тиреотоксикозе бисопролол может маскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При использовании у больных с феохромоцитомой имеется риск развития парадоксальной артериальной гипертензии (если предварительно не достигнута эффективная альфа-адреноблокада).

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального значения.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены бисопролола.

Реципрокную активацию блуждающего нерва можно устранить внутривенным введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания ЛС, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления артериальной гипотензии или брадикардии.

В случае появления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд/мин), артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), AV блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов.

Возможен положительный результат антидопингового контроля при лечении бисопрололом.

Следует отменять перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

Нельзя резко прерывать лечение бисопрололом из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25 % в 3-4 дня).

Особенности действии при пропуске приема одной ши нескольких доз лекарственного препарата:

Примите пропущенную дозу сразу, как только установите упущение. Если до приема следующей дозы осталось менее 8 ч, прием надо пропустить и далее продолжать лечение в обычном режиме. Не принимайте двойную дозу, чтобы возместить пропущенный прием препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

В период лечения препаратом Бисопролол Алкалоид необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Лечение артериальной гипертензии и стабильной стенокардии

Нерекомендуемые комбинации

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов группы верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема: отрицательное влияние на сократительную способность миокарда и AV-проводимость. Внутривенное введение верапамила у пациентов, находящихся на терапии бета-адреноблокаторами, может привести к развитию выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия, такие как клонидин и другие (например, метилдопа, моксонидин, резерпин): приводят к прогрессированию сердечной недостаточности вследствие снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение ЧСС, сердечного выброса, вазодилятации). Резкая отмена препарата, особенно, с предшествующим прекращением приема бета-адреноблокаторов может привести к «рикошетной гипертензии». Противопоказаны комбинации (из-за возможности снижения активности) с флоктафенином, сультопридом.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (например, нифедипин, фелодипин и амлодипин): приводят к увеличению риска развития гипотензии. Также нельзя исключить увеличение риска прогрессивного ухудшения сократительной функции желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, дизопирамид): угнетают AV-проводимость и усиливают негативное инотропное действие.

Антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон): увеличивают AV-проводимость.

Бета-адреноблокаторы местного применения (например, глазные капли для лечения глаукомы): усиливают системные эффекты бисопролола.

Парасимпатомиметические средства: отрицательно действуют на AV-проводимость и способствуют развитию брадикардии.

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь: усиление гипогликемического эффекта. Блокада бета-адренорецепторов может маскировать симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

Средства для анестезии: ослабляют рефлекторную тахикардию и усиливают антигипертензивный эффект.

Сердечные гликозиды: снижают ЧСС, замедляют AV-проводимость.

Нестероидные противовоспалительные препараты: ослабляют гипотензивный эффект бисопролола.

Бета-симпатомиметики (например, изопреналин, добутамин): приводят к ослаблению эффектов обоих препаратов.

Симпатомиметические средства, действующие на бета- и альфа-рецепторы (например, адреналин, норадреналин): вызвают и усиливают альфа-адреномиметический вазоконстрикторный эффект этих препаратов, что приводит к повышению АД и обострению перемежающейся хромоты. Данные взаимодействия более характерны при комбинации с неселективными бета-адреноблокаторами.

Гипотензивные средства и препараты, обладающие гипотензивным потенциалом (например, трициклические антидепрессанты, имипрамин, ингибиторы МАО такие как фенелзин, барбитураты, фенотиазины такие как хлорпромазин): усиливают антигипертензивный эффект.

Комбинации, которые необходимо учитывать Мефлохин: повышает риск развития брадикардии.

Ингибиторы моноаминооксидазы (за исключением ингибитора МАО типа В): усиливают антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов или риск возникновения гипертонического криза.

Производные эрготамина: усиливают симптомы нарушения периферического кровообращения.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Нерекомендуемые комбинации

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов группы верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема: отрицательное влияние на сократительную способность миокарда и AV-проводимость. Внутривенное введение верапамила у пациентов, находящихся на терапии бета-адреноблокаторами, может привести к развитию выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Антиаритмические препараты I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон): угнетают AV-проводимость и усиливают негативное инотропное действие.

Гипотензивные средства центрального действия, такие как клонидин и другие (например, метилдопа, моксонидин, резерпин): приводят к прогрессированию сердечной недостаточности вследствие снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение ЧСС, сердечного выброса, вазодилятации). Резкая отмена препарата, особенно, с предшествующим прекращением приема бета-адреноблокаторов может привести к «рикошетной гипертензии». Противопоказаны комбинации (из-за возможности снижения активности) с флоктафенином, сультопридом.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (например, нифедипин, фелодипин и амлодипин): приводят к увеличению риска развития гипотензии. Также нельзя исключить увеличение риска прогрессивного ухудшения сократительной функции желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон): увеличивают AV-проводимость.

Бета-адреноблокаторы местного применения (например, глазные капли для лечения глаукомы): усиливают системные эффекты бисопролола.

Парасимпатомиметические средства: отрицательно действуют на AV-проводимость и способствуют развитию брадикардии.

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь: усиление гипогликемического эффекта. Блокада бета-адренорецепторов может маскировать симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

Средства для анестезии: ослабляют рефлекторную тахикардию и усиливают антигипертензивный эффект.

Сердечные гликозиды: снижают ЧСС, замедляют AV-проводимость.

Нестероидные противовоспалительные препараты: ослабляют гипотензивный эффект бисопролола.

Бета-симпатомиметики (например, изопреналин, добутамин): приводят к ослаблению эффектов обоих препаратов.

Симпатомиметические средства, действующие на бета- и альфа-рецепторы (например, адреналин, норадреналин): вызвают и усиливают альфа-адреномиметический вазоконстрикторный эффект этих препаратов, что приводит к повышению АД и обострению перемежающейся хромоты. Данные взаимодействия более характерны при комбинации с неселективными бета-адреноблокаторами.

Гипотензивные средства и препараты, обладающие гипотензивным потенциалом (например, трициклические антидепрессанты, имипрамин, ингибиторы МАО такие как фенелзин, барбитураты, фенотиазины такие как хлорпромазин): усиливают антигипертензивный эффект.

Комбинации, которые необходимо учитывать Мефлохин: повышает риск развития брадикардии.

Ингибиторы моноаминооксидазы (за исключением ингибитора МАО типа В): усиливают антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов или риск возникновения гипертонического криза.

Производные эрготамина: усиливают симптомы нарушения периферического кровообращения.

Фармакодинамика

Селективный бетагадреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Снижает активность ренина плазмы крови, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает частоту сердечных сокращений (ЧСС) (в покое и при нагрузке).

Оказывает антигипертензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. Блокируя в невысоких дозах бета!-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие, угнетает проводимость и возбудимость миокарда, замедляет AV-проводимость.

При увеличении дозы выше терапевтической оказывает бетаг-адреноблокирующее действие.

Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) в начале применения препарата, в первые 24 ч, увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов и устранения стимуляции бетаг-адренорецепторов), которое через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном применении снижается.

Антигипертензивное действие связано с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (имеет большое значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение артериального давления (АД) и влиянием на центральную нервную систему (ЦНС). При артериальной гипертензии эффект наступает через 2-5 дней, стабильное действие - через 1- 2 месяца.

Антиангинальное действие обусловлено уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность миокарда в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмическое действие обусловлено устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие бетаг-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия (Na+) в организме.

Фармокинетика

Всасывание.

Бисопролол почти полностью (>90%) всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), прием пищи не влияет на абсорбцию. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. Максимальная концентрация бисопролола в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение.

Объем распределения составляет 3,5 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 30 %.

Метаболизм.

Метаболизируется по окислительному пути без последующей коньюгации; незначительно метаболизируется при «первом прохождении» через печень (примерно 10-15%). Все метаболиты полярны. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется, в первую очередь, при участии изофермента CYP3A4 (около 95 %), а изофермент CYP2D6 играет лишь небольшую роль.

Выведение.

Бисопролол выводится двумя путями: 50 % дозы метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; около 98 % выводится почками, из них 50 % - в неизменном виде, менее 2 % - через кишечник (с желчью). Общий клиренс составляет 12-18 л/ч, причем почечный клиренс равен 8-11 л/ч, период полувыведения (Т1/2) - 10-12 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая. Фармакокинетика бисопролола линейна и не зависит от возраста. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью плазменная концентрация бисопролола выше, а Т1/2 более продолжителен по сравнению со здоровыми добровольцами.

Показания

-Артериальная гипертензия;

-ишемическая болезнь сердца (профилактика приступов стабильной стенокардии);

-хроническая сердечная недостаточность.

Противопоказания

-Повышенная чувствительность к бисопрололу или к любому из компонентов препарата и другим бета-адреноблокаторам;

-острая сердечная недостаточность;

-хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая применения внутривенной ионотропной терапии;

-кардиогенный шок;

-AV-блокада II и III степени, без электрокардиостимулятора;

-синдром слабости синусового узла;

-синоатриальная блокада;

-выраженная брадикардия (ЧСС <60 уд./мин. до начала терапии);

-тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт.ст.);

-коллапс;

-кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);

-тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ в анамнезе;

-тяжелые нарушения периферического кровообращения, синдром Рейно;

-феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);

-метаболический ацидоз;

-одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением МАО типа В);

-одновременный прием флоктафенина, сультоприда;

-одновременное внутривенное введение верапамила, дилтиазема;

-возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Проведение десенсибилизирующей терапии; отягощенный аллергологический анамнез; бронхоспазм в анамнезе (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких); доза 10 мг в сутки; стенокардия Принцметала; гипертиреоз; сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови; AV-блокада I степени; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин); выраженные нарушения функции печени; псориаз; рестриктивная кардиомиопатия; врожденные пороки сердца или порок клапана сердца с выраженными гемодинамическими нарушениями; хроническая сердечная недостаточность с инфарктом миокарда в течение последних 3 месяцев; феохромоцитома (при сопутсвующем применении альфа-адреноблокаторов); нарушения периферического кровообращения (особенно в начале терапии); депрессия (в т.ч. в анамнезе); строгая диета.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

При беременности препарат Бисопролол Алкалоид следует рекомендовать к применению только в том случае, если польза лечения для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и/или ребенка. Как правило, бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут повлиять на развитие плода. Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка. В случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода, перейти на альтернативные методы терапии. В случае применения бета-адреноблокаторов во время беременности следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии. Данных о выделении бисопролола в грудное молоко нет. Поэтому прием препарата Бисопролол Алкалоид не рекомендуется в период кормления грудью. Если прием препарата в период грудного вскармливания необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Передозировка

Симптомы:выраженная брадикардия, аритмия, AV блокада, желудочковая экстрасистолия, выраженное снижение артериального давления, затруднение дыхания, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев или ладоней, головокружение, обморок, судороги, гипогликемия.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия.

-При брадикардии - в/в введение атропина; временная постановка искусственного водителя ритма;

-при артериальной гипотензии - внутривенное вливание плазмозамещающих растворов, вазопрессорных препаратов;

-при AV-блокаде II или III степени - пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - постановка искусственного водителя ритма;

-в случае обострения сердечной недостаточности необходимо в/в введение диуретиков, инотропных, вазодилятирующих препаратов;

-при бронхоспазме - бронходилататоры (изопреналин), бета2-симпатомиметики и/или аминофиллин;

-при гипогликемии - внутривенное введение декстрозы (глюкозы).

Побочные действия

Частота развития побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации:

-очень часто > 1/10;

-часто >1/100, <1/10;

-нечасто > 1/1000, <1/100;

-редко > 1/10 000, <1/1000;

-очень редко < 1/10 000,

Со стороны сердечно-сосудистой системы

очень часто: брадикардия (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью); часто: усугубление симптомов течения хронической сердечной недостаточности (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью;

нечасто: нарушение AV проводимости; брадикардия (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией); усугубление симптомов течения хронической сердечной недостаточности (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), ортостатическая гипотензия.

Со стороны центральной нервной системы

часто: головокружение, головная боль; редко: потеря сознания.

Психические нарушения нечасто: депрессия, бессонница; редко: галлюцинации, ночные кошмары.

Со стороны органа зрения

редко: уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз);

очень редко: конъюнктивит.

Со стороны органа слуха редко: нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы

нечасто: бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе;

редко: аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы

часто: тошнота, рвота, диарея, запор; редко:гепатит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

нечасто: мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны кожных покровов

редко: реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов;

очень редко: алопеция; бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны репродуктивной системы

редко: нарушение потенции.

Общие нарушения

часто: астения (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью), повышенная утомляемость;

нечасто: астения (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией).

Лабораторные показатели

редко: повышение концентрации триглицеридов и активности «печеночных» трансаминаз в крови (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы).

У пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией данные симптомы чаще появляются в начале курса лечения, обычно носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения