Аторвастатин-СЗ

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: аторвастатин кальция - 10,85 мг в пересчете на аторвастатин - 10 мг

вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат (сахар молочный) - 61,15 мг; кальция карбонат - 33,0 мг; повидон К 30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный) - 6,0 мг; кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 6,75 мг; натрия стеарилфумарат - 1,5 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0,75 мг; целлюлоза микрокристаллическая 102 - 30,0 мг;

состав оболочки: гипромеллоза - 2,5 мг; полисорбат-80 (твин-80) - 1,0 мг; тальк - 1,0 мг; титана диоксид Е 171 - 0,46 мг; алюминиевый лак на основе красителя азорубин - 0,04 мг.

 

Фармакодинамика

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апo-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (TГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30 % - 46 %, ХС-ЛПНП - на 41 % - 61 %, апо-В - на 34 % - 50 % и ТГ - на 14 % - 33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1 % - 8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29 % - 44 % и 37 % - 55 %, соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефатальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефатального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

 

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmax) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmax) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95 % - 99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmax и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент СYР3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента СYР3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом СYР3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента СYР3А4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (T1/2) аторвастатина составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20 - 30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (Сmax примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети

В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали аторвастатин в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Недостаточность функции печени

Концентрация препарата значительно повышается (Сmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCO1B1 c.521CC) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Препарат, дозировка Аторвастатин

Доза (мг) Изменение AUC & Изменение Сmax&

Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут,

постоянная доза 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ в 8,7 раза ↑ в 10,7 раза

Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно  ↑ в 9,4 раза ↑ в 8,6 раза

Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/ пибрентасвир 120 мг     1 раз в сутки, в течение 7 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 7 дней  ↑ в 8,3 раза ↑ в 22,00 раза

Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней 20 мг, однократно ↑ в 7,9 раза ↑ в 10,6 раза

Элбасвир в дозе 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревир 200 мг        1 раз в сутки, в течение 13 дней 10 мг, однократно ↑ в 1,95 раза ↑ в 4,3 раза

Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней  40 мг, однократно  ↑ в 2,3 раза ↑ в 2,7 раза

Симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней 40 мг, однократно ↑ в 2,12 раза ↑ в 1,7 раза

Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 5,9 раза ↑ в 4,7 раза

‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней  40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней  ↑ в 3,9 раза ↑ в 4,3 раза

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней ↑ в 4,5 раза ↑ в 5,4 раза

Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней  ↑ в 3,4 раза ↑ в 2,2 раза

Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ↑ в 3,3 раза ↑ в 1,20 раза

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 2,5 раза ↑ в 2,8 раза

Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ в 2,3 раза ↑ в 4,0 раза

Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ в 1,74 раза ↑ в 2,2 раза

Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, однократно ↑ в 1,37 раза ↑ в 1,16 раза

Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней  40 мг, однократно ↑ в 1,51 раза ↑ в 1,00 раза

Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ в 1,33 раза ↑ в 1,38 раза

Амлодипин 10 мг, однократно  80 мг, однократно ↑ в 1,18 раза ↑ в 0,91 раза

Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель ↓ в 1,00 раза ↓ в 0,89 раза

Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 24 недель 40 мг один раз в сутки, в течение 8 недель Не установлено ↓ в 0,74 ** раза

Маалокс ТС 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней 10 один раз в сутки, в течение 15 дней ↓ в 0,66 раза ↓ в 0,67 раза

Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 дней  ↓ в 0,59 раза ↓ в 1,01 раза

Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)† 40 мг, однократно ↑ в 1,12 раза ↑ в 2,9 раза

Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием) † 40 мг, однократно ↓ в 0,20 раза ↓ в 0,60 раза

Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ в 1,35 раза ↓ в 1,00 раза

Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ в 1,03 раза ↑ в 1,02 раза

& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина)

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥ 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5) и/или Сmax (до 1,71);

** На основании образца, взятого однократно через 8-16 часов после приема препарата;

† Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Дозы саквинавира/ ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

Аторвастатин Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка

Препарат/Доза (мг) Изменение AUC & Изменение Сmax&

80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней Антипирин, 600 мг, однократно ↑ в 1,03 раза ↓ в 0,89 раза

80 мг один раз в сутки, в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней  ↑ в 1,15 раза ↑ в 1,20 раза

40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней  Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев

- норэтиндрон 1 мг

- этинилэстрадиол 35 мкг ↑ в 1,28 раза ↑ в 1,23 раза

10 мг, однократно  Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней ↑ в 1,08 раза ↑ в 0,96 раза

10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↓ в 0,73 раза ↓ в 0,82 раза

10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↑ в 0,99 раза ↑ в 0,94 раза

& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина)

 

Показания

Гиперхолестеринемия:

- в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно типа IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

- для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

- профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;

- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

 

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции.

Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

Одновременное применение с фузидовой кислотой.

Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени.

У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами)).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата Аторвастатин-СЗ противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию. Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

 

Способ применения и дозы

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Аторвастатин-СЗ следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходной концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторвастатин-СЗ необходимо каждые 2 - 4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторвастатин-СЗ составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика сердечно- сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендуется начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

Недостаточность функции печени

При недостаточности функции печени дозу препарата Аторвастатин-СЗ необходимо снижать, при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пожилые пациенты

Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата Аторвастатин-СЗ у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром, комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 10 мг/сутки (см. раздел «Особые указания»).

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом.

 

Побочные действия

Препарат Аторвастатин-СЗ обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие.

Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто - ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто - ≥ 1/1000 до < 1/100, редко - ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко - ≤ 1/10000, неизвестно - невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Нарушения психики:

Нечасто - «кошмарные» сновидения, бессонница.

Неизвестно - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто - головная боль.

Нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия.

Редко - периферическая нейропатия.

Неизвестно - потеря или снижение памяти.

Нарушение со стороны органа зрения:

Нечасто - возникновение «пелены» перед глазами.

Редко - нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто - шум в ушах.

Очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто - боль в горле, носовое кровотечение.

Неизвестно - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Нарушение со стороны пищеварительного тракта:

Часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто - гепатит.

Редко - холестаз.

Очень редко - вторичная почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто - крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция.

Редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли.

Нечасто - боль в шее, мышечная слабость.

Редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).

Неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто - импотенция.

Очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто - отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (АСТ и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК).

Нечасто - лейкоцитурия.

Неизвестно - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто - аллергические реакции.

Очень редко - анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто - гипергликемия.

Нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Нарушения со стороны органов кроветворения:

Редко - тромбоцитопения.

Инфекции и инвазии:

Часто - назофарингит.

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Аторвастатин-СЗ по количеству не отличались от реакции на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

 

Передозировка

Специфического антидота для лечения передозировки препаратом Аторвастатин-СЗ нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

 

Лекарственное взаимодействие

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы изофермента СYРЗА4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом СYРЗА4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента СYРЗА4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент СYРЗА4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента СYРЗА4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента СYРЗА4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента СYРЗА4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могу приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводилось. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента СYРЗА4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента СYРЗА4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента СYРЗА4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент СYРЗА4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC : 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также СYР3А4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Глекапревир и пибрентасвир является ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной