Прамипексол

Состав на одну таблетку:

Действующее вещество: прамипексола дигидрохлорида моногидрат - 0,250 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол - 58,100 мг, крахмал кукурузный - 38,000 мг, повидон-К25 - 1,100 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,100 мг, магния стеарат - 1,400 мг.

Фармакотерапевтическая группа

дофаминовых рецепторов агонист

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

Особые условия

В связи с риском развития ортостатической гипотензии рекомендуется контролировать артериальное давление, особенно в начале лечения.

Пациенты с нарушением функции почек

При назначении препарата Прамипексол пациентам с болезнью Паркинсона и нарушением функции почек рекомендуется снижать дозу в соответствии с рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Галлюцинации

Пациентов, принимающих прамипексол и лиц, которые за ними ухаживают, необходимо проинформировать о возможности возникновения галлюцинаций (в большинстве случаев зрительных) и спутанности сознания. Пациенты должны быть предупреждены, что могут наблюдаться галлюцинации, влияющие на способность к вождению. Галлюцинации чаще наблюдаются при лечении прамипексолом в комбинации с леводопой у пациентов с развернутой стадией болезни Паркинсона, чем при монотерапии пациентов с болезнью Паркинсона на ранней стадии.

Дискинезия

При применении препарата Прамипексол в комбинации с леводопой, на поздних стадиях болезни Паркинсона, на начальном этапе подбора дозы могут развиваться дискинезии. При появлении дискинезии необходимо уменьшить дозу леводопы.

Дистония

У пациентов с болезнью Паркинсона может наблюдаться такое нарушение, как аксиальная дистония в виде антероколлиса, камптокормии или плевротонуса (синдром «Пизанской башни»). Получены единичные сообщения о развитии дистонии после начала лечения агонистами дофаминовых рецепторов, в том числе прамипексолом, однако наличие четкой причинной связи между терапией и этим состоянием не установлено. Дистония может развиваться также и спустя несколько месяцев после начала лечения данными препаратами или изменения дозы. В случае развития дистонии следует пересмотреть режим применения дофаминергических препаратов и при необходимости скорректировать его.

Сонливость и внезапное наступление сна

На фоне применения прамипексола отмечались случаи внезапного засыпания, в частности у пациентов с болезнью Паркинсона, в активное дневное время, при этом не отмечалось сонливости. Случаи засыпания во время повседневной деятельности, иногда без каких-либо предшествующих признаков, отмечали нечасто. Прием прамипексола может сопровождается сонливостью, иногда чрезмерной сонливостью. Пациентам следует объяснить, что в случае появления повышенной сонливости или эпизодов внезапного засыпания во время дневной активности могут случиться в любое время, им нельзя управлять транспортными средствами или участвовать в потенциально опасных видах деятельности и следует проконсультироваться с врачом. Необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении терапии.

Из-за возможности развития аддитивного эффекта необходимо с осторожностью принимать одновременно с прамипексолом другие седативные вещества или алкоголь. Расстройства контроля над побуждением и компульсивное поведение Во время терапии болезни Паркинсона агонистами дофаминовых рецепторов, включая прамипексол, отмечены случаи патологического азарта, повышения либидо и развития гиперсексуальности. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть информированы о возможных изменениях в поведении. В таких случаях следует решить вопрос о снижении дозы препарата или его отмене. Пациенты должны быть проинформированы о возможном появлении признаков аномального поведения, таких как склонность к перееданию, шопоголия, патологическая тяга к азартным играм. В таких случаях необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или постепенного прекращения лечения.

Мания и делирий

За пациентами следует проводить регулярное наблюдение на предмет развития мании и делирия. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть осведомлены, что мания и делирий могут возникнуть у пациентов, принимающих прамипексол. В случае развития подобных симптомов следует решить вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.

Пациенты с психотическими расстройствами

Пациенты с психотическими расстройствами могут получать терапию агонистами дофаминовых рецепторов после предварительной оценки польза/риск.

Следует избегать одновременного применения нейролептиков и прамипексола (см. раздел «Противопоказания»).

Офтальмологический мониторинг

При развитии зрительных нарушений рекомендуется регулярно проводить офтальмологический осмотр или сразу после назначения препарата при наличии нарушений зрения.

Злокачественный нейролептический синдром

Резкое снижение дозы или отмена препарата Прамипексол у пациентов с болезнью Паркинсона может спровоцировать нейролептический синдром и его злокачественное развитие (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аугментация при «синдроме беспокойных ног»

Сообщения в литературе указывают на то, что лечение синдрома «беспокойных ног» с помощью допаминергических средств может привести к ухудшению состояния, что касается более раннего появления симптомов вечером (или даже днем), усиление симптомов и их распространение с привлечением верхних конечностей.

Анализ времени до аугментации по Каплану-Мейеру не продемонстрировал никакой существенной разницы между группами прамипексола и плацебо в контролируемом исследовании прамипексола с участием пациентов с синдромом «беспокойных ног» на протяжении 26 недель.

Тяжелая сердечно - сосудистая патология

В случае тяжелой сердечно - сосудистой патологии необходимо особенно осторожное назначение препарата. Рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в начале лечения, с учетом общего риска постуральной гипотензии, связанной с допаминергической терапией.

Прием прамипексола может увеличивать риск первичного возникновения сердечной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»).

Лабораторные показатели

На фоне приема прамипексола наблюдается повышение активности креатинфосфокиназы, снижение секреции пролактина.

Меланома

Эпидемиологические исследования показали, что у пациентов с болезнью Паркинсона имеется высокий риск (от 2 до приблизительно 6 раз выше) развития меланомы, чем у общей популяции. Является ли этот повышенный риск следствием болезни, или связан с другими факторами, такими как прием лекарств, которые используются при болезни Паркинсона, неизвестно. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период приема прамипексола или других дофаминергических препаратов необходимо внимательно относиться к возможному развитию меланомы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Прамипексол может оказывать значительное влияние на способность управления автомобилем или работу с техническими устройствами. В связи с возможностью развития сонливости и галлюцинаций, во избежание эпизодов засыпания, пациенты, принимающие препарат, должны отказаться на время лечения или до исчезновения рецидивных эпизодов и признаков сонливости, от управления автомобилем и работы с техническими устройствами, связанной с концентрацией внимания и быстротой психомоторных реакций. Пациенты, принимающие прамипексол, у которых развивается сонливость или приступы сна, должны быть проинформированы о необходимости избегать управления автомобилем и работы с техническими устройствами, при которой они могут подвергать себя или других опасности получения серьезной травмы или смерти, до исчезновения указанных симптомов.

Лекарственное взаимодействие

Прамипексол в очень незначительной степени (менее 20%) связывается с белками плазмы крови и подвергается биотрансформации. Поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на связывание с белками плазмы крови или выведение за счёт биотрансформации маловероятно. Препараты, которые ингибируют активную секрецию катионных препаратов через почечные канальцы (например, циметидин) или сами выводятся за счет активной секреции через почечные канальцы, могут взаимодействовать с прамипексолом, что выражается в снижении клиренса одного или обоих препаратов. В случае одновременного применения таких препаратов (в т.ч. амантадина) и прамипексола необходимо обращать внимание на такие признаки избыточной дофаминовой стимуляции, как дискинезия, возбуждение или галлюцинации. В подобных случаях необходимо снизить дозу.

Селегилин и леводопа - не влияют на фармакокинетику прамипексола. Прамипексол не влияет на общую величину абсорбции или элиминации леводопы. Прамипексол повышает Сmах леводопы на 40% и снижает время ее достижения с 2,5 до 0,5 часов. При увеличении дозы прамипексола рекомендуется снижение дозы леводопы, при этом дозу других противопаркинсонических лекарственных средств необходимо поддерживать на постоянном уровне.

При комбинации препарата Прамипексол с леводопой - рекомендуется уменьшить дозу леводопы, а дозу других противопаркинсонических лекарственных средств необходимо поддерживать на постоянном уровне при увеличении дозы прамипексола (см. раздел «Способ применения и дозы», раздел «Побочное действие»).

Антихолинергические средства - взаимодействие с антихолинергическими лекарственными средствами не изучалось. Поскольку антихолинергические средства элиминируются преимущественно путем метаболизма в печени, фармакокинетическое взаимодействие между лекарственными препаратами маловероятно.

Ингибиторы/конкуренты активного почечного пути выведения - уменьшают почечный клиренс прамипексола примерно на 34%, в основном, за счёт угнетения катионной секреторной транспортной системы почечных канальцев. Препараты, которые ингибируют этот механизм выведения через почечные канальцы (например, циметидин, амантадин, мексилетин, зидовудин, цисплатин, хинин, прокаинамид), или которые сами выводятся таким путём, могут взаимодействовать с прамипексолом, что выражается в снижении клиренса одного или обоих лекарственных средств. Увеличивает концентрацию прамипексола в плазме. В случае одновременного применения таких препаратов, необходимо контролировать появление признаков допаминовой гиперстимуляции и снизить дозу прамипексола.

Седативные препараты и алкоголь - необходимо с осторожностью применять другие седативные препараты или алкоголь в комбинации с прамипексолом, т.к. возможен аддитивный эффект (см. раздел «Побочное действие»).

Нейролептики - следует избегать одновременного применения нейролептиков и прамипексола (возможно антагонистическое действие).

Блокаторы дофаминовых рецепторов - производные фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена и метоклопрамид снижают эффективность лечения.

Фармакодинамика

Прамипексол - агонист дофаминовых рецепторов, с высокой селективностью и специфичностью, связывается с D2 - дофаминовыми рецепторами, обладая наиболее выраженным сродством к D3 - дофаминовым рецепторам. Уменьшает дефицит двигательной активности при болезни Паркинсона за счет стимулирования дофаминовых рецепторов в полосатом теле. Прамипексол ингибирует синтез, высвобождение и метаболизм дофамина. Прамипексол in vitro защищает дофаминергические нейроны от дегенерации, возникающей в ответ на ишемию или метамфетаминовую нейротоксичность. Снижает секрецию пролактина (дозозависимо). Точный механизм действия препарата при лечении синдрома «беспокойных ног» в настоящее время неизвестен. Несмотря на то, что патофизиология синдрома «беспокойных ног» до конца не изучена, имеются нейрофармакологические сведения о первичном вовлечении в процесс дофаминергической системы. Исследования, выполненные с использованием позитронно-эмиссионной томографии показали, что в патогенез синдрома «беспокойных ног» может быть вовлечена умеренная пресинаптическая дофаминергическая дисфункция в полосатом теле. Прамипексол in vitro защищает нейроны от нейротоксичности леводопы.

При длительном применении (более 3 лет) прамипексола у пациентов с болезнью Паркинсона признаков снижения эффективности не было. При применении прамипексола у пациентов с синдромом «беспокойных ног» в течение 1 года эффективность препарата сохранялась.

Фармакокинетика

Абсорбция

Прамипексол быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Скорость всасывания снижается при приеме пищи, однако на общий объем всасывания прием пищи не влияет.

Распределение

Абсолютная биодоступность составляет более 90%, а максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1 -3 часа.

Для прамипексола характерна линейная кинетика и относительно небольшая вариабельность концентраций между отдельными пациентами.

Прамипексол в очень незначительной степени связывается с белками плазмы крови (менее 20%) и подвергается биотрансформации, имеет большой объем распределения (400 л). У крыс наблюдались высокие концентрации в тканях головного мозга (приблизительно в 8 раз выше концентраций в плазме крови).

Метаболизм и экскреция

Подвергается метаболизму в незначительной степени. Около 90% дозы выводится через почки (80% в неизмененном виде) и менее 2% выводится через кишечник. Общий клиренс прамипексола составляет около 500 мл/мин, почечный клиренс составляет 400 мл/мин. Период полувыведения (Т1/2) колеблется от 8 ч у молодых и до 12 ч у пожилых людей.

Показания

Симптоматическое лечение идиопатической болезни Паркинсона у взрослых (монотерапия или в комбинации с леводопой) на всех стадиях заболевания, в том числе на поздней стадии заболевания, когда эффекты леводопы ослабляются или становятся нестабильными и появляются флуктуации терапевтического эффекта (феномен «изнашивания» конца дозы или «включения - выключения»).

Симптоматическое лечение идиопатического синдрома «беспокойных ног» от умеренной до тяжелой степени.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к прамипексолу или к одному из компонентов препарата. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Почечная недостаточность, артериальная гипотензия, одновременный прием антагонистов дофаминовых рецепторов, седативных препаратов, этанола, заболевания сердечно -сосудистой системы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Влияние препарата на беременность и лактацию у человека не исследовано.

Действие прамипексола на репродуктивную функцию исследовалось в экспериментах на животных. Прамипексол не оказывал тератогенного воздействия в экспериментах на крысах и кроликах, однако при введении токсичных доз для беременных крыс, прамипексол оказывал эмбриотоксическое действие.

Препарат Прамипексол не следует применять при беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери существенно превосходит потенциальный риск для плода.

Так как прамипексол ингибирует секрецию пролактина у людей, предположительно, что препарат ингибирует лактацию.

В исследованиях на животных выявлено, что прамипексол может проникать в грудное молоко.

Препарат не следует применять в период кормления грудью. При необходимости терапии, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Влияние на фертильность у человека не изучали. В исследованиях на животных прамипексол оказывал влияние на астральный цикл и снижал фертильность у самок, что ожидаемо для агониста дофамина. Результаты исследований, проводившихся на животных, не указывают на наличие прямых или косвенных признаков неблагоприятных влияний на фертильность у самцов.

Передозировка

Случаи выраженной передозировки не описаны.

Предполагаемые симптомы, свойственные фармакодинамическому профилю агонистов дофаминовых рецепторов: тошнота, рвота, гиперкинезия, галлюцинации, ажитация, снижение АД.

Лечение: специфического антидота не существует; симптоматическая терапия: рекомендовано промывание желудка, прием активированного угля и мониторинг ЭКГ. Также необходимо внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида. При появлении признаков стимуляции ЦНС могут быть рекомендованы нейролептики.

Эффективность гемодиализа не установлена.

Побочные действия

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы, выделенной в зависимости от частоты возникновения нежелательной реакции, нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

На основании анализа объединенных данных, полученных в рамках плацебо-контролируемых исследований с участием 1923 пациентов, принимавших прамипексол и 1354 принимавших плацебо, в обеих группах зафиксированы нежелательные реакции. У 63% пациентов, получавших прамипексол и у 52% получавших плацебо наблюдалось не менее одной реакции на препарат. В таблицах приведены сведения, о побочных реакциях, которые встречались у 0,1% и более пациентов, принимавших прамипексол в случае, если реакцию считали клинически значимой, большинство побочных эффектов были легкими или средней тяжести. Обычно побочные реакции появлялись в начале терапии и исчезали при продолжении приема препарата.

У пациентов с болезнью Паркинсона при лечении прамипексолом по сравнению с плацебо частыми нежелательными реакциями (более 5 %) были тошнота, дискинезия, снижение артериального давления, головокружение, сонливость, бессонница, запор, галлюцинация, головная боль, слабость. Частота возникновения сонливости повышалась при применении доз свыше 1,5 мг в сутки. Самой частой нежелательной реакцией при приеме в комбинации с леводопой была дискинезия. Снижение артериального давления может возникнуть в начале лечения, особенно если доза прамипексола титруется слишком быстро.

Таблица 1. Болезнь Паркинсона

Органы и системы органов частота побочная реакция

инфекционные и паразитарные заболевания нечасто пневмония

нарушения со стороны эндокринной системы нечасто нарушение секреции антидиуретического гормона1

нарушения психики часто аномальное поведение (симптомы импульсивных и компульсивных действий), аномальные сновидения, спутанность сознания, галлюцинации, бессонница

нечасто склонность к перееданию1, патологический шопинг, бред, гиперфагия1, гиперсексуальность, расстройство либидо (повышение/снижение либидо), паранойя, патологическая тяга к азартным играм, беспокойство, делирий

редко мания

нарушение со стороны нервной системы очень часто головокружение, дискинезия, сонливость

часто головная боль

нечасто амнезия, гиперкинезия, внезапное засыпание, обморок

неизвестно2 антероколлис

нарушение со стороны органа зрения часто ухудшение зрения (включая диплопию, снижение остроты зрения и четкости восприятия)

нарушение со стороны  сердечно-сосудистой  системы часто снижение артериального давления

нечасто сердечная ннедостаточность

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто одышка, икота

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей нечасто реакции  гиперчувствительности, зуд, сыпь

общие расстройства и нарушения в месте введения часто утомляемость, периферические отеки

лабораторные и инструментальные данные часто снижение массы тела, включая снижение аппетита

нечасто увеличение массы тела

нарушения со стороны ЖКТ очень часто тошнота

часто запор, рвота

1 данный побочный эффект был зафиксирован в пострегистрационных наблюдениях. С вероятностью 955 категория частоты не превышает «нечасто», но может быть ниже. Точная оценка категории частоты невозможна, поскольку данная побочная реакция не зафиксирована в базе данных клинических исследований, содержащей информацию по 2762 пациентам болезнью Паркинсона, принимавших прамипексол.

2 Данные побочные эффекты не сообщались в клинических исследованиях как нежелательное явление, поэтому частота не может быть установлена.

Частота и проявления побочных эффектов являются дозозависимыми и обратимыми. Идиопатический синдром «беспокойных ног», наиболее частые побочные эффекты

У пациентов с синдромом «беспокойных ног», принимающих прамипексол, наиболее часто (>5%) регистрируются следующие побочные эффекты: тошнота, головная боль, головокружение, утомляемость. Тошнота и утомляемость более часто фиксировалась у пациентов - женщин, принимавших прамипексол (20,8% и 10,5% соответственно) по сравнению с мужчинами (6,7% и 7,3% соответственно).

Таблица 2. Синдром «беспокойных ног»

Органы и системы органов частота побочная реакция

инфекционные и паразитарные заболевания нечасто  пневмония

нарушения со стороны эндокринной системы нечасто нарушение секреции антидиуретического гормона

нарушения психики часто аномальные сновидения, бессонница

нечасто нарушение поведения (симптомы импульсивных и компульсивных действий), такое как склонность к перееданию1,  патологический шопинг, бред, гиперфагия1, гиперсексуальность, расстройство либидо (повышение/снижение либидо), паранойя, патологическая тяга к азартным играм, беспокойство, делирий, мания

нарушение со стороны нервной системы часто головная боль, сонливость, головокружение

нечасто амнезия, дискинезия, гиперкинезия, внезапное засыпание, обморок

нарушение со стороны органа зрения нечасто нарушение зрения (включая диплопию, снижение остроты зрения и четкости восприятия)

нарушение со стороны  сердечно-сосудистой  системы нечасто  сердечная недостаточность, снижение артериального давления -

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто отдышка, икота

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей нечасто симптомы  гиперчувствительности, в том числе зуд, сыпь

общие расстройства и нарушения в месте введения часто утомляемость

нечасто периферические отеки

лабораторные и инструментальные данные нечасто увеличение массы тела, снижение массы тела, включая снижение аппетита

нарушения со стороны ЖКТ очень часто тошнота

часто запор, рвота

Резкое снижение дозы или отмена приема препарата, у пациентов с болезнью Паркинсона, может вызывать возникновение и развитие нейролептического злокачественного синдрома. Побочным эффектом при одновременном приеме с леводопой зафиксирована дискинезия. Частота побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Сонливость

Прием прамипексола часто сопровождается сонливостью и нечасто чрезмерной сонливостью. Зафиксированы эпизоды внезапного засыпания во время дневной активности.

Расстройство полового влечения

На фоне приема препарата нечасто могут наблюдаться нарушения либидо (повышение (0,1%) или уменьшение (0,4%)).

Симптомы импульсивных и компульсивных действий

У пациентов, получающих терапию агонистами дофамина, включая прамипексол, может наблюдаться патологическая страсть к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, патологический шопинг, компульсивное переедание.

В межгрупповом, ретроспективном скрининговом исследовании методом «случай -контроль», включавшем 3090 пациентов с болезнью Паркинсона, у 13% из всех

пациентов, получавших дофаминергическую или недофаминергическую терапию, наблюдались симптомы расстройств контроля над побуждениями на протяжении последних шести месяцев. Наблюдаемые проявления включали патологическую страсть к азартным играм, непреодолимую тягу к покупкам, компульсивное переедание и компульсивное сексуальное поведение (гиперсексуальность). Возможные независимые факторы риска развития расстройств контроля над побуждениями включали дофаминергическую терапию и большую дозу дофаминергических препаратов, более молодой возраст (менее 65 лет), непребывание в браке и наличие в семье случаев патологического влечения к азартным играм, о которых сообщал пациент.

Сердечная недостаточность

В клинических исследованиях и в процессе пострегистрационного наблюдения зафиксирован повышенный риск возникновения сердечной недостаточности, связанной с применением пациентами прамипексола. В двух фармакоэпидемиологических исследованиях с использованием прамипексола также был зафиксирован повышенный риск сердечной недостаточности по сравнению с использованием плацебо.