Аторвастатин-ВЕРТЕКС

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Дозировка 10 мг

действующее вещество: аторвастатин кальция тригидрат 10,82 мг (в пересчете на аторвастатин - 10,00 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102 - 49,68 мг; лактозы моногидрат - 40,00 мг; кальция карбонат - 33,00 мг; кросповидон - 7,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмала гликолят) - 4,50 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 3,00 мг; магния стеарат - 1,50 мг;

пленочная оболочка: [гипромеллоза - 2,250 мг, тальк - 0,882 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 0,873 мг, титана диоксид - 0,495 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу (50,0 %), тальк (19,6 %), гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) (19,4 %), титана диоксид (11,0 %)] - 4,500 мг.

 

Фармакодинамика

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также концентрацию холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию Хс и Хс-ЛПНП в плазме крови, ингибируя                   ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 до 80 мг снижает концентрацию Хс на 30-46 %, Хс-ЛПНП   на 41-61 %, апо-В   на 34-50 % и ТГ   на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (Хс-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином      (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 % соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертности на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями Хс-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и пациентов моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефатальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации Хс-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сутки приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследования обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг/сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефатального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

 

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (TCmax) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Cmax) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь аторвастатина с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3А4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении              ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема препарата внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Cmax примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети

В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией Хс-ЛПНП ? 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток в дозе 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Недостаточность функции печени

Концентрация препарата значительно повышается (Cmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале  Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера OATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 с.521CC) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Фармакокинетика при взаимодействии с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Препарат, дозировка Аторвастатин

Доза (мг) Изменение AUC & Изменение Сmax &

Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, постоянная доза 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ^ в 8,7 раза ^ в 10,7 раза

Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ^ в 9,4 раза ^ в 8,6 раза

Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/ пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней  10 мг один раз в сутки, в течение 7 дней ^ в 8,3 раза ^ в 22,0 раза

Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней 20 мг, однократно ^ в 7,9 раза ^ в 10,6 раза

Элбасвир в дозе 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, в течение 13 дней 10 мг, однократно ^ в 1,95 раза ^ в 4,3 раза

Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 2,3 раза ^ в 2,7 раза

Симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней 40 мг, однократно ^ в 2,12 раза ^ в 1,7 раза

Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ в 5,9 раза ^ в 4,7 раза

Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней? 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ в 3,9 раза ^ в 4,3 раза

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней ^ в 4,5 раза ^ в 5,4 раза

Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ^ в 3,4 раза ^ в 2,2 раза

Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ^ в 3,3 раза ^ в 1,20  раза

Летермовир 480 мг один раз в сутки, в течение 10 дней 20 мг, однократно ^ в 3,29 раза ^ в 2,17 раза

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней  ^ в 2,5 раза ^ в 2,8 раза

Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней  ^ в 2,3 раза ^ в 4,0 раза

Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней  10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ^ в 1,74 раза ^ в 2,2 раза

Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, однократно ^ в 1,37 раза ^ в 1,16 раза

Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней 40 мг, однократно ^ в 1,51 раза ^ в 1,00 раза

Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ^ в 1,33 раза ^ в 1,38 раза

Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ^ в 1,18 раза ^ в 0,91 раза

Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель  v в 1,00 раза v в 0,89 раза

Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 24 недель  40 мг один раз в сутки, в течение  8 недель Не установлено v 0,74** раза

Маалокс ТС 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней  10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней  v в 0,66 раза v в 0,67 раза

Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 дней v в 0,59 раза v в 1,01 раза

Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)? 40 мг, однократно ^ в 1,12 раза ^ в 2,9 раза

Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием)? 40 мг, однократно v в 0,20 раза v в 0,60 раза

Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ^ в 1,35 раза v в 1,00 раза

Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней  40 мг, однократно ^ в 1,03 раза ^ в 1,02 раза

Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина);

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (? 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5 раз) и/или Сmax (до 1,71 раз);

** На основании образца взятого однократно через 8-16 часов после приема препарата;

? Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании, отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в исследовании. В связи с этим, следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

? Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить рифампицин и аторвастатин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

Аторвастатин Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка

Препарат/Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Сmax&

80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней Антипирин 600 мг, однократно ^ в 1,03 раза v в 0,89 раза

80 мг один раз в сутки, в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней ^ в 1,15 раза ^ в 1,20 раза

40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней  Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев

- норэтистерон 1 мг

- этинилэстрадиол 35 мкг ^ в 1,28 раза

^ в 1,23 раза

10 мг однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней ^ в 1,08 раза

^ в 0,96 раза

10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней v в 0,73 раза v в 0,82 раза

10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ^ в 0,99 раза

^ в 0,94 раза

Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

 

Показания

Гиперхолестеринемия:

в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина,                  Хс-ЛПНП, апо-B и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (типы ??a и ??b по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;

для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или, если такие методы лечения недоступны;

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;

вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

 

Противопоказания

гиперчувствительность к аторвастатину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;

одновременное применение с фузидовой кислотой;

заболевание печени в активной стадии или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;

врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;

беременность и период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности для данной возрастной группы), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

С осторожностью

Применять с осторожностью в следующих случаях:

у пациентов, злоупотребляющих алкоголем;

у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе;

у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, перенесенное токсическое влияние ингибиторов КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше                 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение аторвастатина противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. Рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности аторвастатина у беременных не проводилось. Есть ограниченные данные о регистрации врожденных аномалий развития плода на фоне приема  ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). Прием аторвастатина в период беременности может снизить концентрацию предшественника холестерина - мевалоната у плода. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию. В случае наступления беременности, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у ребенка, при необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

 

Способ применения и дозы

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения аторвастатином следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также лечением основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода лечения.

Доза препарата варьирует от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходной концентрации Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическое действие проявляется в течение двух недель и обычно достигает максимума в течение четырех недель. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации          Хс-ЛПНП на 18-45 %).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать ее актуальность каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем доза либо может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетание секвестрантов желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений Хс-ЛПНП в соответствии с современными рекомендациями.

Применение у детей и подростков с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости. Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

У пациентов с печеночной недостаточностью

При недостаточности функции печени необходимо снижение дозы аторвастатина при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АСТ).

У пациентов с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации Хс-ЛПНП, поэтому коррекции дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Различий в терапевтической эффективности и безопасности аторвастатина у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»)

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза аторвастатина не должна превышать 10 мг в сутки (см. раздел «Особые указания»).

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином , итраконазолом и летермовиром.

 

Побочные действия

Аторвастатин обычно хорошо переносится. Нежелательные реакции, как правило, легкие и преходящие.

Инфекции и инвазии:

часто - назофарингит.

Психические расстройства:

нечасто - бессонница, «кошмарные» сновидения;

частота неизвестна - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто   головная боль;

нечасто   амнезия, гипестезия, головокружение, парестезия, нарушение вкусового восприятия;

редко - периферическая нейропатия;

частота неизвестна - потеря или снижение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто   возникновение «пелены» перед глазами;

редко   нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

нечасто   шум в ушах;

очень редко - потеря слуха.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

редко   тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто   боль в горле, носовое кровотечение;

частота неизвестна - единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении).

Нарушения метаболизма и питания:

часто - гипергликемия;

нечасто    гипогликемия, анорексия, увеличение массы тела;

частота неизвестна - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ? 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) ? 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Желудочно-кишечные нарушения:

часто   тошнота, диарея, диспепсия, запор, метеоризм (вздутие живота);

нечасто   рвота, отрыжка, боль в животе, дискомфорт в животе, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто   гепатит;

редко   холестаз;

очень редко - вторичная печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

часто   миалгия, артралгии, боль в спине, судороги мышц, припухлость суставов, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли;

нечасто - боль в шее, мышечная слабость;

редко   миозит, миопатия, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий);

частота неизвестна - случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто   сексуальная дисфункция;

очень редко - гинекомастия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

нечасто   крапивница, алопеция, кожная сыпь, кожный зуд;

редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны иммунной системы:

часто   аллергические реакции;

очень редко   анафилактический шок.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (АСТ и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК);

нечасто   лейкоцитурия;

частота неизвестна - повышение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1с).

Общие нарушения и реакции в месте введения:

нечасто   недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Нежелательные реакции, связанные с приемом аторвастатина у детей, по количеству не отличались от реакций на фоне плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

 

Передозировка

Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатином нет.

В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активности КФК.

Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

 

Лекарственное взаимодействие

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования  взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4, и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимально эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг четыре раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг два раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания» и подраздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе

200 мг приводило к увеличению AUC аторвастатина (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени