* Данный товар не подлежит обмену и возврату на основании постановления Правительства Российской Федерации №55 от 19.01.1998. При получении рецептурных препаратов необходимо предъявить рецепт от врача.
Действующие вещества
Долутегравир
Страна производителя
Россия
Производитель
СЕРВЬЕ РУС ООО
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг - 30 шт в уп.
Беречь от детей
Лекарственная форма
Круглые, двояковыпуклые таблетки желтого цвета.ю с выгравированной надписью "SV 572" с одной стороны и "50" - с другой стороны.
Состав
Каждая таблетка содержит:
Компонент Количество (мг)
Ядро таблетки:
Действующее вещество:
Долутегравир натрия
(в пересчете на долутегравир) 52,6 (50,0)
Вспомогательные вещества:
Маннитол 145,4
Целлюлоза микрокристаллическая 60,0
Повидон-К29/32 15,0
Карбоксиметилкрахмал натрия 21,0
Натрия стеарилфумарат 6,0
Масса ядра таблетки 300,0
Пленочная оболочка:
Опадрай II желтый 9,0
Номинальная масса таблетки 309,0
Состав Опадрая II желтого:
Поливиниловый спирт гидролизованный 40,00
Титана диоксид 23,45
Макрогол / полиэтиленгликоль 20,20
Тальк 14,80
Краситель железа оксид желтый 1,55
Противовирусное [ВИЧ] средство
При применении ИнИ, в том числе препарата Тивикай®, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и, иногда, нарушением функции органов, в том числе поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры тела, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение препарата Тивикай® и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию. Задержка в прекращении лечения препаратом Тивикай® либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к жизнеугрожающим реакциям.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APT может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
В начале терапии препаратом Тивикай® у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром (см. раздел "Побочное действие").
У пациентов, получающих препарат Тивикай® или другую APT, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в том числе препарата Тивикай®. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить экспозицию долутегравира, либо лекарственными препаратами, экспозиция которых может измениться под действием долутегравира (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Рекомендованная доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином (без усиления ингибиторами протеазы), эфавирензом, невирапином, типранавиром/ритонавиром, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Препарат Тивикай® не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат Тивикай® за 2 часа до или через 6 часов после применения данных средств (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Препарат Тивикай® рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема кальцийсодержащих или железосодержащих пищевых добавок или, в качестве альтернативного варианта, принимать с пищей (см. раздел"Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Препарат Тивикай® повышает концентрации метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином. для поддержания контроля гликемии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ИнИ следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148+>2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ИнИ, остается неясной.
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Не проводились исследования влияния препарата Тивикай® на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тивикай® при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.
h vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50>50 µМ) изоферментов системы цитохрома Р450(CYP)1A2. CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай® может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).
В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравирне оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин. фосампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, даклатасвир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол.
In vitro долутегравир ингибировал почечный переносчик органических катионов 2 (ОСТ2) (IС50 = 1,93 мкМ), выводящий переносчик различных лекарственных веществ и токсинов (МАТЕ) 1 (IC50 = 6,34 мкМ) и МАТЕ2-К (IC50 = 24,8 мкМ). С учетом экспозиции долутегравира in vivo, маловероятно потенциальное влияние на транспорт субстратов 1VATE2-K in vivo. In vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 или MATE1 (дофетилид, пилсикаинид или метформин) (см. таблицу 1).
In vitro долутегравир ингибировал базолатеральные переносчики в почках: переносчик органических анионов (OAT) 1 (IC50 = 2,12 мкМ) и ОАТ3 (IC50 = 1,97 мкМ). Однако долутегравир не оказывал выраженного влияния на фармакокинетику in vivo субстратов ОАТ тенофовира и пара-аминогиппурата и, таким образом, обладал слабой способностью вызывать взаимодействия лекарственных препаратов за счет ингибирования переносчиков ОAT.
Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты или переносчики, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай®
Одновременное применение препарата Тивикай® и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp. может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1).
In vitro долутегравир не является субстратом человеческого транспортного полипептида органических анионов (OATP) lBl, ОАТР1В3 или ОСТ1, поэтому не ожидается, что препараты, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять на концентрацию долутегравира в плазме крови.
Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай® до 50 мг 2 раза в сутки. Эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и либо лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекции дозы препарата Тивикай® не требуется.
Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром. снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата Тивикай® не требуется (см. таблицу 1). Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы препарата Тивикай® не требуется.
Взаимодействия с отдельными лекарственными препаратами представлены в таблице 1. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьезных нежелательных явлений либо утраты эффективности.
Таблица 1. Взаимодействии с другими лекарственными препаратами
Класс сопутствующего лекарственного препарата: наименование лекарственного препарата Влияние на концентрацию долутегравира либо сопутствующего лекарственного препарата Комментарии
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:
этравирин без усиления ингибиторами протеазы Долутегравирv
AUCv 71%
Сmах v52%
С? v 88%
этравирин - Этравирин, без усиления ингибиторами протеазы, снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при совместном применении с этравирином без усиления ингибиторами протеазы. Не следует принимать препарат Тивикай® с этравирином без одновременного применения атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Ингибитор протеазы: лопинавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир -
AUC ^ 11%
Сmах ^ 7%
С? ^ 28%
лопинавир -
ритонавир -
Лопинавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: дарунавир/ритонавир + этравирин Долутегравир v
AUC v 25%
Сmах v 12%
С? v 36%
дарунавир -
ритонавир - Дарунавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: эфавиренз Долутегравир v
AUC v 57 %
Сmах v 39 %
С? v 75 %
эфавиренз - Эфавиренз снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:
невирапин Долутегравир v Одновременное применение с невирапином не было изучено и может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Ингибитор протеазы: атазанавир Долутегравир ^
AUC ^ 91%
Сmах ^ 50%
С? ^ 180%
Атазанавир - Атазанавир повышает концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: атазанавир/ритонавир Долутегравир ^
AUC ^ 62%
Сmах ^ 34%
С? ^ 121%
атазанавир -
ритонавир - Атазанавир/ритонавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.
Рилпивирин Долутегравир -
AUC ^ 12%
Cmax ^ 13%
С? ^ 22%
рилпивирин - Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: типранавир /ритонавир
Долутегравир v
AUC v 59%
Cmax v 47%
С? v 76%
типранавир -
ритонавир - Типранавир/ритонавир снижает концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром/ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки. По возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир / ритонавир.
Ингибитор протеазы: фосампренавир / ритонавир
Долутегравир v
AUC v 35%
Cmax v24%
С? v 49%
Фосампренавир -
Ритонавир - Фосампренавир/ритонавир снижает концентрации долутегравира, но, исходя из ограниченных данных, не приводил к снижению эффективности долутегравира в исследованиях Фазы III. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ИнИ. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир, пациентам с устойчивостью к ИнИ.
Ингибитор протеазы: нелфинавир Долутегравир - Данное взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то, что он является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышения не ожидается. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: лопинавир / ритонавир Долутегравир -
AUC v 4%
Сmах -
С? v 6%
лопинавир -
ритонавир - Лопинавир/ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Ингибитор протеазы: дарунавир / ритонавир
Долутегравир v
AUC v 22%
Сmах v 11%
С? v 38% Дарунавир/ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: тенофовир Долутегравир -
AUC -
Сmax v 3%
С? v 8%
тенофовир -
AUC ^ 12%
Сmах ^ 9%
С? ^ 19% Тенофовир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.
Другие средства
Дофетилид
Пилсикаинид Дофетилид ^
Пилсикаинид ^ Одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида или пилсикаинида в плазме крови путем ингибирования переносчика ОСТ2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение дофетилида или пилсикаинида с долутегравиром противопоказано из-за возможной жизнеугрожающей токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида или пилсикаинида.
Карбамазепин Долутегравир v
AUC v 49%
Cmax v 33%
С? v 73% Карбамазепин снижет концентрации долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при совместном применении с карбамазепином. По возможности, у пациентов с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные препараты вместо карбамазепина.
Фенитоин
Фенобарбитал
Препараты зверобоя продырявленного Долутегравир v Одновременное применение с данными индукторами метаболизма не было изучено и, возможно, снижает концентрацию долутегравира в плазме крови вследствие индукции фермента. Влияние этих индукторов метаболизма на экспозицию долутегравира, по-видимому, сходно с влиянием карбамазепина. Рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки при применении с данными индукторами метаболизма. По возможности, у пациентов с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие эти индукторы метаболизма.
Окскарбазепин Долутегравир v Это взаимодействие не было изучено. Несмотря на то, что препарат является индуктором CYP3A4, на основании данных, полученных для других индукторов, не ожидается клинически значимого снижения долутегравира. Не требуется корректировки дозы.
Азоловые
противогрибковые препараты
Кетоконазол
Флуконазол
Итраконазол
Позаконазол
Вориконазол Долутегравир -
(Нe изучено) Не требуется коррекции дозы. На основании данных, полученных при применении других ингибиторов CYP3A4, выраженное повышение концентрации не ожидается.
Антациды, содержащие поливалентные катионы
(например, Mg, Аl) Долутегравирv
AUC v 74%
Cmax v 72%
С24 v 74% Одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуется применять препарат Тивикай® за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидных препаратов, содержащих поливалентные катионы.
Препараты кальция Долутегравир v
AUC v 39%
Сmax v 37%
С24 v 39% Препарат Тивикай® рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих кальций. При приеме с пищей препарат Тивикай® можно принимать одновременно с препаратами кальция.
Препараты железа Долутегравир v
AUC v 54 %
Сmах v 57 %
С24 v 56 % Препарат Тивикай® рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих железо. При приеме с пищей препарат Тивикай® можно принимать одновременно с препаратами железа.
Поливитаминный препарат Долутегравир v
AUC v 33 %
Сmах v 35%
С24 v 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Препарат Тивикай® рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема поливитаминных препаратов.
Кортикостероиды
Преднизон Долутегравир -
AUC ^ 11%
Сmах ^ %
С? ^ 17% Не требуется коррекции дозы.
Метформин Метформин ^
При совместном применении с долутегравиром 50 мг 1раз/сутки:
Метформин
AUC ^ 79%
Сmах ^ 66%
При совместном применении с долутегравиром 50 мг 2раза/сутки:
Метформин
AUC ^ 145%
Сmах ^ 111% Одновременное применение препарата Тивикай® может повысить концентрации метформина в плазме крови.
Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином, для поддержания контроля гликемии.
Рифампицин Долутегравир v
AUC v 54%
Сmах v 43%
С? v 72% Рифампицин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза препарата Тивикай®составляет 50 мг 2 раза в сутки. По возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные рифампицину препараты.
Рифабутин Долутегравир -
AUC v 5%
Сmах ^ 16%
С? v 30%
(индукция ферментов УДФ-ГТ1А1 и CYP3A) Не требуется коррекции дозы.
Пероральные контрацептивы
(этинилэстрадиол и норгестромин)
Эффект долутегравира: этинилэстрадиол -
AUC ^ 3%
Сmах v 1%
С? ^ 2%
Эффект долутегравира: норгестромин -
AUC v 2%
Сmах v 11%
С? v 7% Долутегравир не изменяет концентрации этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени.
Не требуется коррекции дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тивикай®.
Метадон Эффект долутегравира: Метадон -
AUC v 2%
Сmах - 0%
С? v 1% Долутегравир не изменяет концентрации метадона в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы метадона при одновременном применении с препаратом Тивикай®.
Телапревир Долутегравир ^
AUC ^ 25 %
Сmах ^19%
С? ^ 37%
Телапревир -
(исторический контроль)
(ингибирование фермента CYP3A) Не требуется коррекции дозы.
Боцепревир Долутегравир -
AUC ^ 7%
Cmax ^ 5%
С? ^ 8% Не требуется коррекции дозы.
Даклатасвир Долутегравир -
AUC ^ 33%
Сmах ^ 29%
С? ^ 45%
Даклатасвир - Даклатасвир не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Не требуется корректировки дозы.
Сокращения: ^- повышение; v- снижение; - - отсутствие значительных изменений; AUC - площадь под кривой зависимости "концентрация-время", Сmax-максимальная концентрация, С? - концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.
Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ЕИЧ. При проведении биохимического анализа переноса цепи с использованием очищенной интегралы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены значения IC50 (концентрация, ингибирующая репликацию на 50%), составляющие 2,7 нМ и 12,6 нМ. In vitro долутегравир медленно диссоциирует от активного центра комплекса ДНК-интегразы дикого типа (Т1/2 - 71 час).
В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром (ING11 1521), отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие, со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходным уровнем, составляющим 1,5, 2,0 и 2,5 log10 для 2 мг, 10 мг и 50 мг долутегравира при приеме 1 раз в сутки соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.
В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом BaL ВИЧ-1 либо штаммом NL432 ВИЧ-1, для долутегравира были получены IС50 0,51 нМ и 0,53 нМ соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIВ ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IС50 0,71 и 2,1 нМ.
В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В, долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC50 0,52 нМ. В анализе МКПК панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 [группа М (субтипы А, В, С, D, Б, F и G) и группа О], а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0,20 нМ, а значения IС50 варьировались от 0,02 до 2,14 нМ для ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0,18 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,09 до 0,61 нМ.
Ни один из лекарственных препаратов с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к долутегравиру (in vitroоценки проводились в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира.
Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение (КИ) IC50 долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), a IC90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл. Минимальная концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не принимавших ингибиторы интегразы (ИнИ), составила 1,20 мкг/мл, в 19 раз превышая установленную PA-IC90.
Изоляты дикого типа ВИЧ-1: в течение 112-дневного пассажа штамма 1IIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,11-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами SI53Y и SI53F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма NL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены Е92Q (пересеваемая группа вируса с КИ =3,1) и G193Е (пересеваемая группа вируса с КИ = 3,2) на 56 день. Дополнительный пассаж субтипов В, С и А/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.
Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов: штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП): долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН)-ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н)-ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.
Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ИнИ: 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ИнИ (28 с одной заменой и 32 с 2 или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путем сайт-направленного мутагенеза. Долутегравирпродемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ < 5 к отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как для ралтегравира и элвитегравира активность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантных вирусов с КИ < 5 соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с КИ<5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.
Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ИнИ: вирусы были получены путем сайт-направленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, которые наблюдались при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составило <5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155Н КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/Q148R КИ долутегравира оставило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с S163D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира оставили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.
Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром: 30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической
устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ > 81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhеnoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях G140S + Q148Н составила 3,75; G140S + Q148R - 13,3; Т97А + Y143R - 1,05 и N155Н - 1,37.
705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравирпроявил КИ<10 в отношении 93,9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой Q148+1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148+? 2 с резистентностью к ИнИ наблюдалось более чем 10-кратное изменение.
Не отмечалось мутаций резистентности к ИнИ или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) основы терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO). В исследовании SAILING у пациентов, получавших долутегравир и ранее не получавших ИнИ (n=354 в группе долутегравира), связанные с лечением замены в интегразе наблюдались на 48 неделе у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получающих долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/Iинтегразы с максимальной FC 0,92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ИнИ или был инфицирован устойчивым к ИнИ вирусом.
В исследовании VIKING-3 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ИнИ. До 24 недели у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них у 32 пациентов для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 17/32 (53%) отмечались мутации, связанные с лечением. Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), Т97А (n=9), Е138К/А/Т (n = 8), G140S(n= 2), Y143H (n= 1), S147G (n=1), Q148Н/K/R (n = 4), N155Н (n=1) и E157E/Q (n=1). У 14 из 17 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148. У 5 других пациентов в период между неделями 24 и 48 была отмечена PDVF, и у 2 из этих 5 пациентов имелись возникшие во время лечения мутации. Отмеченными мутациями, возникшими во время лечения, или сочетаниями мутаций были L74I (n=1), N155Н (n=2).
В исследовании VIKING-4 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ИнИ, выявленной при скрининге. Возникшие во время лечения мутации соответствовали мутациям, наблюдавшимся в исследовании VIKING-3.
В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира 250 мг (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинения корригированного интервала (QTc) в течение 24 часов после приема препарата. После коррекции по исходным показателям ЭКГ к приему плацебо максимальное среднее изменение QTc, основанное на коррекции по формуле Фредерика (QTcF), составило 1,99 мсек (верхняя граница 1-стороннего 95% доверительного интервала - 4,53 мсек).
Влияние долутегравира на клиренс креатинина сыворотки крови (КК), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые принимали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (n=12), 50 мг - 2 раза в сутки (n=13) или плацебо 1 раз в сутки (n=12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение КК при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительного влияния на СКФ либо ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro, которые позволяют предположить, что небольшие повышения уровня креатинина, наблюдаемые в клинических исследованиях, вызваны непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обуславливает канальцевую секрецию креатинина.
Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы 1 с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) среди участников для площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и для максимальной концентрации (Сmах) варьировал от ~ 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (С?) - от 30 до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.
Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (Тmах) после приема дозы в форме таблеток составляет 2-3 чaca. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы.</
Купить Тивикай, по цене от 0.00 руб в аптеке Лекафарм в Санкт-Петербурге. Тивикай - всегда в наличии в нашей интернет аптеке.
Данный препарат "Тивикай", международное название которого "" выпускается под брендом "Glaxo Operations Limited/Великобритания/Glaxo Wellcome/Испания"
На данной странице размещена инструкция по применению "Тивикай", отзывы и аналоги по действующему веществу.
