Опдиво

Описание лекарственной формы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или опалесцирующий.

 

 

Фармакологическое действие

Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа. 

 

PD-I рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли. 

 

 

Фармакокинетика

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг. 

 

В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что средний системный клиренс ниволумаба составляет-9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности -49,7%); средний объем распределения в равновесном состоянии - 8,0 л (коэффициент вариабельности - 30,4%); средний период полувыведения (t½) составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности -101%). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2-х недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно. 

 

Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям препарата в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг). Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина - распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка. 

 

Особые группы пациентов 

 

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела, эта связь была признана клинически не значимой. 

 

Пациенты с нарушением функции почек 

 

Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до <90 мл/мин/1.73 м2), средней (клиренс креатинина от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин и >15 мл/мин/1,73 м2) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73 м2). Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен. 

 

Пациенты с нарушением функции печени 

 

Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН или ACT выше ВГН, классификация национального института рака) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. 

 

Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН и ACT выше ВГН) и тяжёлой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина более 3,0 выше ВГН и ACT выше ВГН).

 

 

Клиническая фармакология

Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.

 

 

Показания к применению

В качестве монотерапии неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов.

В качестве монотерапии местнораспространенного или метастатическогонемелкоклеточного рака легкого (HMPJI) у взрослых после предшествующей химиотерапии.

В качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии.

 

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

 

Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени;

Нарушение функции почек тяжелой степени.

Опыт применения препарата Опдивок® в терапии меланомы с положительной BRAF мутацией у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничен. 

 

Пациенты с сопутствующими метастазами в головной мозг, активным аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, требующими терапии системными иммуносупрессорами, были исключены из основного клинического исследования ПКК. В случае отсутствия данных ниволумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях. 

 

Отдельные группы пациентов 

 

В клинических исследованиях не принимали участие следующие группы пациентов: 

 

пациенты с показателями исходного функционального статуса >2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммуносуппресанты до начала проведения исследования;

пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза были исключены из проведения клинических исследований HMPЛ и меланомы;

пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-СТLА-4 терапией в анамнезе.

В виду отсутствия данных, препарат Опдиво® должен применяться с осторожностью у данных групп пациентов после проведения оценки соотношения риск-польза, основанной на индивидуальных показателях.

 

 

Применение при беременности и детям

Исследований применения препарата Опдиво® у беременных женщин не проводилось. 

 

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба. 

 

Иммуноглобулин IgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение препарата Опдиво® при беременности противопоказано. Во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения препарата Опдиво® женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции. 

 

Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Опдиво® в период грудного вскармливания противопоказано.

 

 

Побочные действия

При применении препарата Опдиво® чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата. 

 

В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво® в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были утомляемость (34%), сыпь (19%), зуд (14%), диарея (13%), тошнота (13%) и снижение аппетита (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени (степень 1 и 2). 

 

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Опдиво®. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000). 

 

Инфекции и инвазии: 

 

Частые: инфекция верхних дыхательных путей; 

 

Нечастые: бронхит, пневмония; 

 

Редкие: энцефалит. 

 

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы): 

 

Редкие: гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи) 

 

Со стороны крови и лимфатической системы: 

 

Нечастые: эозинофилия 

 

Со стороны иммунной системы: 

 

Частые: инфузионные реакции2; 

 

Нечастые: анафилактические реакцие2, гиперчувствительность2. 

 

Со стороны эндокринной системы: 

 

Частые: гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; 

 

Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет. 

 

Нарушения обмена веществ и питания: 

 

Очень частые: снижение аппетита; 

 

Нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз. 

 

Со стороны нервной системы: 

 

Частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; Нечастые: полинейропатия; 

 

Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов). 

 

Со стороны органов зрения: 

 

Частые: нечеткость зрения, сухость глаз; 

 

Нечастые: увеит. 

 

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 

 

Частые: повышение артериального давления;

 

Нечастые: тахикардия, васкулит; 

 

Редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия. 

 

Со стороны дыхательной системы: 

 

Частые: пневмонит2, одышка, кашель; 

 

Нечастые: плеврит; 

 

Редкие: инфильтрация легких. 

 

Со стороны желудочно-кишечного тракта: 

 

Очень частые: диарея, тошнота; 

 

Частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; 

 

Нечастые: панкреатит; 

 

Редкие: гастрит, язва двенадцатиперстной кишки. 

 

Со стороны печени и желчных путей: 

 

Нечастые: гепатит2, гипербилирубинемия; 

 

Редкие: холестаз. 

 

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: 

 

Очень частые: сыпь3, зуд; 

 

Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; 

 

Нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; 

 

Редкие: токсический эпидермальный некролиз1. 

 

Со стороны опорно-двигательной системы: 

 

Частые: костно-мышечная боль4, артралгия; 

 

Нечастые: ревматическая полимиалгия; 

 

Со стороны почек и мочевыводящих путей: 

 

Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность1,2. 

 

Общие нарушения и реакции на введение препарата: 

 

Очень частые: утомляемость; 

 

Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); 

 

Нечастые: боль в груди; 

 

Со стороны лабораторных показателей: 

 

Очень частые: снижение массы тела; 

 

Частые: повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; 

 

Нечастые: повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; 

 

Редкие: гипермагнезиемия. 

 

Примечание: 

 

Включая побочные реакции с летальным исходом. 

Включая жизнеугрожающие побочные реакции. 

Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генирализованную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь. 

Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль. 

Иммуногенность 

 

Препарат Опдиво® как и другие моноклональные антитела обладает иммуногенностью. 

 

У 11% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво®, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у двух пациентов (0,6%).  Однако не выявлено зависимости наличия антител в плазме крови и изменений фармакокинетических параметров, выраженности клинического эффекта и развития побочных эффектов.

 

 

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия 

 

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба. 

 

Другие формы взаимодействий 

 

Системная иммуносупрессия 

 

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед назначением терапии препаратом Опдиво®. После начала терапии препаратом Опдиво®глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуно-опосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не снижает эффективности препарата Опдиво®.

 

 

Дозировка

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. 

 

Рекомендуемая доза препарата Опдиво® взрослым составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной внутривенной инфузии с введением каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности. 

 

Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Задержка введения очередной дозы или отмена приема могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата.