Импликор

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

 

Действующие вещества: 

 

ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;

 

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 71,37 мг, крахмал прежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;

 

Оболочка: глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.

 

Фармакологическое действие

Механизм действия

 

Ивабрадин

 

Ивабрадин – препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с Ifканалами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля.

 

Метопролол

 

Метопролол - кардиоселективный блокатор, блокирующий β1-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования β2-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).

 

Фармакодинамические свойства

 

Ивабрадин

 

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато", что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

 

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

 

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

 

У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

 

Метопролол

 

Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

 

Клиническая эффективность и безопасность

 

Ивабрадин

 

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований (три из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному – в сравнении с атенололом и амлодипином) у пациентов со стабильной хронической стенокардией.

 

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. Антиангинальная и противоишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

 

Прием ивабрадина пациентами, принимающими атенолол в дозе 50 мг 1 раз/сут, показал дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб на спаде его фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь).

 

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг/сут , в то время как на максимуме активности ивабрадин (через 3-4 ч после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.

 

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого как снижение приступов стенокардии, по меньшей мере до 3 в неделю и/или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм по крайней мере на 60 сек во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг 1 раз/сут или к нифедипину в дозе 30 мг 1 раз/сут. Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек при выполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3-4 ч после приема ивабрадина внутрь).

 

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и противоишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

 

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

 

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

 

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7.5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут у пациентов в возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза/сут), не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17.9%, в группе плацебо – 2.1%. 71% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

 

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение числа случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше). В данном исследовании была использована более высокая, по сравнению с одобренной, доза, что тем не менее не объясняет полученных результатов.

 

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86.9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения - 12.0% в группе ивабрадина и 15.5% в группе плацебо соответственно).

 

Метопролол

 

У пациентов с ИБС метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены снижением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.

 

Применение у детей и подростков

 

Применение препарата Импликор® у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено (см. раздел "Фармакокинетика").

 

 

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе препарата Импликор® существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.

 

Ивабрадин

 

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

 

Всасывание и биодоступность

 

После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Сmax в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через кишечник и печень.

 

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел "Режим дозирования").

 

Распределение

 

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Vd в равновесном состоянии у пациентов составляет – около 100 л. Сmax при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза/сут составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV= 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

 

Метаболизм

 

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

 

Выведение

 

T1/2 ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 ч (70-75% AUC), а эффективный T1/2 – 11 ч. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс – 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью почками и через кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

 

Линейность/нелинейность фармакокинетики

 

Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

 

Особые группы пациентов

 

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов (см. раздел "Режим дозирования").

 

Нарушение функции почек. Влияние снижения функции почек (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S18982 выводится почками (см. раздел "Режим дозирования").

 

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 баллов и более по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы "Противопоказания" и "Режим дозирования").

 

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

 

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению "плато". Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже (см. разделы "Противопоказания", "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

 

Метопролол

 

Всасывание и распределение

 

После приема внутрь метопролол полностью всасывается из ЖКТ. Сmax в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема. Из-за эффекта "первого прохождения" через печень биодоступность составляет примерно 50% при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40%. Связь с белками плазмы крови незначительное (5-10%).

 

Метаболизм

 

Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-адреноблокирующей активности.

 

В метаболизме препарата основное, но не единственное участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

 

Выведение

 

Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95% метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде – около 5%, в отдельных случаях – до 30%. T1/2 составляет около 3.5 ч (от 1 до 9 ч). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

 

Особые группы пациентов

 

Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

 

Нарушение функции печени. Повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

 

Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1. Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3.7 раз превышать его концентрацию в крови матери.

 

Показания

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

Противопоказания

повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности), а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

выраженная или симптоматическая брадикардия (см. раздел "Режим дозирования");

кардиогенный шок;

острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, AV блокадой I степени, артериальной гипотензией (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью;

СССУ (включая синоатриальную блокаду);

AV блокада II и III степени;

тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия;

нестабильная или острая сердечная недостаточность;

у пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета-адреномиметиками;

пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией);

нестабильная стенокардия;

тяжелое заболевание периферических сосудов;

нелеченая феохромоцитома;

тяжелая печеночная недостаточность;

метаболический ацидоз;

одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие") ;

одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3А4 и обладают способностью снижать ЧСС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");

беременность (см. раздел "Беременность и лактация");

грудное вскармливание (см. раздел "Беременность и лактация");

применение женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация");

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучалась).

С осторожностью

 

У пациентов с: умеренно выраженной печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести; врожденным удлинением интервала QT или одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT; стенокардией Принцметала; бронхиальной астмой или ХОБЛ; AV-блокадой 1 степени; с нарушениями ритма сердца; инсультом; тяжелым нарушением функции почек (КК менее 15 мл/мин); артериальной гипертензией; хронической сердечной недостаточностью; обструктивной болезнью легких; сахарным диабетом, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов; псориазом; тиреотоксикозом; пигментной дегенерацией сетчатки; тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и получавших десенсибилизирующую терапию, пожилого возраста (старше 65 лет) (см. раздел "Особые указания").

 

При: ХСН и нарушениях внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронии; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; одновременном применении амиодарона или мощных антиаритмических препаратов I класса; общей анестезии (см. раздел "Особые указания").

 

Предупреждения в отношении одновременного приема с другими лекарственными препаратами указаны в разделе "Лекарственное взаимодействие".

 

Побочные действия

Профиль безопасности лекарственного препарата Импликор® основан на известных профилях безопасности каждого из его действующих веществ по отдельности.

 

Из нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти НЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

 

Наиболее частыми НЛР во время лечения метопрололом были: брадикардия, кошмарные сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

 

В таблице представлена информация о НЛР, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности, и классифицированных согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота не уточнена (не может быть установлена по имеющимся данным).

 

Нежелательная реакция

(по терминологии MedDRA) Частота

Ивабрадин Метопролол

Со стороны крови и лимфатической системы

эозинофилия нечасто -

тромбоцитопения - редко

лейкопения - очень редко

Со стороны иммунной системы

обострение псориаза - нечасто

Со стороны обмена веществ и питания

гиперурикемия нечасто -

гипогликемия - нечасто

Нарушения психики

депрессия - нечасто

ночные кошмары, патологические сновидения - часто

повышенная возбудимость - редко

тревога - редко

спутанность сознания - нечасто

галлюцинации - нечасто

деперсонализация - очень редко

Со стороны нервной системы

головная боль часто часто

амнезия - очень редко

замедление скорости психических и двигательных реакций, понимания - нечасто

сонливость - часто

бессонница - часто

головокружение часто часто

эпизоды потери сознания нечасто* редко

парестезия - нечасто

ступор - нечасто

Со стороны органа зрения

изменения световосприятия (фосфены) очень часто -

нечеткость зрения часто -

нарушение зрения нечасто* редко

ксерофтальмия - очень редко

синдром "сухого глаза" - нечасто

раздражение конъюнктивы - нечасто

снижение продукции слезы - редко

диплопия нечасто -

конъюнктивит - редко

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

системное головокружение (вертиго) нечасто -

шум в ушах - редко

нарушение слуха, снижение слуха - очень редко

глухота - очень редко

Со стороны сердца

брадикардия часто часто

AV блокада I степени (на ЭКГ удлинение интервала PQ) часто -

AV блокада I степени - нечасто

желудочковые экстрасистолы часто -

ощущение сердцебиения нечасто часто

суправентрикулярные экстрасистолы нечасто -

фибрилляция предсердий часто -

AV блокада II степени очень редко -

AV блокада III степени очень редко -

СССУ очень редко -

сердечная недостаточность - нечасто

кардиогенный шок - нечасто

учащение и утяжеление приступов у пациентов со стенокардией - очень редко

нарушения ритма сердца - редко

нарушение проводимости миокарда - редко

боль в грудной клетке - нечасто

Нарушения со стороны сосудов

неконтролируемое АД часто -

артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией) нечасто* -

ортостатическая гипотензия (с обмороками) - часто

ощущение похолодания конечностей - часто

болезнь Рейно - часто

сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми нарушениями сосудов конечностей до начала лечения) - очень редко

перемежающаяся хромота - нечасто

снижение АД - нечасто

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

одышка нечасто -

бронхоспазм (в т.ч. у пациентов, не имеющих указаний на бронхообструктивный синдром в анамнезе) - нечасто

ринит - редко

одышка при физической нагрузке - часто

Со стороны ЖКТ

тошнота нечасто часто

запор нечасто часто

диарея нечасто часто

боли в животе нечасто* часто

рвота - часто

сухость слизистой оболочки полости рта - редко

дисгевзия - редко

ретроперитонеальный фиброз - очень редко

Со стороны печени и желчевыводящих путей

гепатит - очень редко

отклонения показателей функции печени - редко

нарушения функции печени - редко

Со стороны кожи и подкожных тканей

ангионевротический отек нечасто* -

кожная сыпь нечасто* нечасто

дистрофические изменения кожи - нечасто

покраснение кожи редко* -

кожный зуд редко* -

крапивница редко* нечасто

гипергидроз - нечасто

алопеция - редко

реакции фотосенсибилизации - очень редко

псориаз и кожные псориазоподобные высыпания - нечасто

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

мышечные спазмы нечасто редко

артралгия - очень редко

мышечная слабость - редко

мышечные судороги - нечасто

Общие расстройства

астения (возможно, как следствие брадикардии) нечасто* -

повышенная утомляемость нечасто* очень часто

общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии) редко* -

отеки - нечасто

увеличение массы тела - нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

повышение креатинина в плазме нечасто -

удлинение интервала QT на ЭКГ нечасто -

повышение активности печеночных трансаминаз - редко

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

половая дисфункция/импотенция - редко

нарушение либидо - часто

болезнь Пейрони - очень редко

* Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований.

 

Отдельные нежелательные реакции

 

Изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77.5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.

 

Брадикардия наблюдалась у 3.3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0.5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд./мин и менее.

 

По данным клинического исследования фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах.

 

Взаимодействие

В исследованиях по изучению взаимодействия между ивабрадином и метопрололом у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из действующих веществ. Ниже представлена информация о возможном взаимодействии с другими лекарственными препаратами.

 

Противопоказания к одновременному применению

 

Связанные с ивабрадином

 

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 – кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

 

Связанные с метопрололом

 

Одновременное кратковременное лечение бета-адреномиметиками с метопрололом противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

 

Связанные с ивабрадином и метопрололом

 

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4: совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд./мин. Данное сочетание препаратов противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

 

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), такие как верапамил или дилтиазем, при в/в введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, AV проводимость и сократительную спос<