Флукорус

Фармакологические свойства Фармакодинамика Действующее вещество Флукоруса – флуконазол – является представителем класса триазольных противогрибковых средств. Оказывает высокоспецифичное действие, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол. Увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает рост клетки. Являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, флуконазол почти не оказывает угнетающего действия на эти ферменты в человеческом организме (в отличие от эконазола, клотримазола, итраконазола и кетоконазола меньше ингибирует зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени). Не обладает антиандрогенной активностью. Флуконазол проявляет активность в отношении оппортунистических микозов, в т. ч. вызванных Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Cryptococcus neoformans, Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Trichophyton spp., Microsporum spp. Эффективен при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatitidis и Histoplasma capsulatum (в т. ч. при иммунодепрессии). Фармакокинетика После внутривенного (в/в) введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Плазменная концентрация прямо пропорционально зависит от применяемой дозы. Проникает в суставную жидкость, слюну, мокроту, перитонеальную жидкость и грудное молоко в концентрациях, аналогичных плазменным. В роговом слое, эпидермисе и потовой жидкости препарат создает концентрации выше, чем в сыворотке крови. Флукорус хорошо проникает в спинномозговую жидкость, где при грибковом менингите его концентрация составляет порядка 85% от плазменной. Порядка 90% равновесной концентрации в плазме (Css) достигается в 4–5-му дню лечения. Достичь этого уровня ко 2-му дню позволяет введение в первый день ударной дозы (в 2 раза выше обычной суточной). Кажущийся объем распределения (Vd) приблизительно соответствует общему содержанию жидкости в организме. С белками плазмы связывается примерно 11–12%. Флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Экскретируется в основном почками: в неизмененном виде – 80%, в виде метаболитов – 11%. Период полувыведения (Т½) составляет 30 ч. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК), его фармакокинетические параметры в большой степени зависят от состояния функции почек. При этом Т½ обратно пропорционален КК. После сеанса гемодиализа в течение 3 ч плазменная концентрация флуконазола снижается в 2 раза. При внутривенном и пероральном применении флуконазола фармакокинетика препарата сходна, что позволяет без трудностей переводить пациентов с одной лекарственной формы на другую. Показания к применению глубокие эндемические микозы (гистоплазмоз, кокцидиомикоз) у пациентов с нормальным иммунитетом; криптококкоз, в т. ч. криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, кожи, легких), у пациентов с нормальным иммунитетом и больных с различными формами иммуносупрессии [например, при трансплантации органов или синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД)], поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом; генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз, а также другие формы инвазивной кандидозной инфекции, среди которых инфекции мочевыводящих путей, бронхолегочной системы, эндокарда, брюшины и глаз, в т. ч. у больных, принимающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, и пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, или другими факторами риска, предрасполагающими к развитию кандидоза; профилактика кандидоза у пациентов с высоким риском генерализованной инфекции (например, при выраженной или длительно сохраняющейся нейтропении); орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода и слизистых оболочек у детей. Противопоказания Абсолютные: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (врожденное или выявленное); период лактации; одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал QT (например, антиаритмических средств IA и III классов); одновременное применение терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в суточной дозе от 400 мг), пимозида, хинидина, астемизола, цизаприда; гиперчувствительность к любому компоненту препарата или другим азольным противогрибковым средствам. Относительные (раствор Флукорус применяют с осторожностью, при условии превышения пользы над возможными рисками): печеночная недостаточность; потенциально аритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (нарушения электролитного баланса, органические заболевания сердца, прием препаратов, вызывающих аритмии); появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина (на фоне приема флуконазола в суточной дозе менее 400 мг); беременность. Флукорус, инструкция по применению: способ и дозировка Раствор Флукорус вводят внутривенно капельно со скоростью до 200 мг/ч. Суточную дозу препарата врач определяет индивидуально в зависимости от вида и тяжести грибковой инфекции. Рекомендуемые дозировки для взрослых: криптококковый менингит, криптококковые инфекции других локализаций: в первый день – в среднем 400 мг, далее – по 200–400 мг 1 раз в сутки. Курс лечения криптококкового менингита составляет минимум 6–8 недель. Длительность терапии криптококковых инфекций определяется клинической эффективностью Флукоруса, подтвержденной микологическим исследованием; профилактика рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом (после окончания полного курса первичной терапии): по 200 мг 1 раз в сутки в течение длительного времени, при необходимости пациента можно перевести на пероральную лекарственную форму флуконазола; кандидемия, диссеминированный кандидоз и другие инвазивные кандидозные инфекции: в первые сутки – в среднем 400 мг, далее – по 200 мг в сутки, возможно увеличение суточной дозы до 400 мг в зависимости от клинической ситуации. Продолжительность терапии зависит от клинической картины; профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции (к примеру, у пациентов с длительно сохраняющейся или выраженной нейтропенией): по 400 мг 1 раз в сутки. Флукорус начинают вводить за несколько дней до предполагаемого появления нейтропении, лечение продолжают еще в течение 7 дней после увеличения количества нейтрофилов более 1000/мкл; глубокие эндемические микозы: по 200–400 мг в сутки. Продолжительность лечения определяется индивидуально, при кокцидиоидомикозе курс составляет 11–24 месяца, при гистоплазмозе – 3–17 месяцев (при необходимости пациента переводят на пероральную лекарственную форму флуконазола). Рекомендуемые суточные дозы Флукоруса для детей: криптококковый менингит, криптококковые инфекции других локализаций, генерализованный кандидоз: по 6–12 мг/кг, длительность терапии – 10–12 недель (до ликвидации возбудителя в ликворе, подтвержденной лабораторными исследованиями); профилактика рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом (после окончания полного курса первичной терапии): по 6 мг/кг. Продолжительность приема определяется индивидуально, Флукорус может применяться длительно; орофарингеальный кандидоз: в первый день – 6 мг/кг, далее – по 3 мг/кг. Минимальная продолжительность лечения – 2 недели; кандидоз слизистых оболочек: по 3 мг/кг, при необходимости более быстрого достижения постоянной равновесной концентрации Флукоруса в первый день назначают ударную дозу 6 мг/кг. Минимальная длительность лечения – 3 недели; кандидоз пищевода: 3 мг/кг, при необходимости более быстрого достижения постоянной равновесной концентрации препарата в первый день назначают ударную дозу 6 мг/кг. При тяжелом течении заболевания возможно повышение суточной дозы до 6–12 мг/кг. Лечение проводят в течение как минимум 3 недель и еще на протяжении 2 недель после регрессии симптоматики заболевания; профилактика грибковых инфекций при сниженном иммунитете, если риск инфекции связан с развитием нейтропении вследствие лучевой терапии или цитотоксической химиотерапии: по 3–12 мг/кг. Лечение продолжают до устранения индуцированной нейтропении. Не следует применять Флукорус у детей в суточных дозах, превышающих таковые у взрослых, т. е. более 400 мг. Раствор вводят 1 раз в сутки. При проведении длительного лечения возможен переход на пероральный препарат, содержащий флуконазол. У новорожденных флуконазол выводится медленнее, поэтому в первые 2 недели после рождения увеличивают интервал между введениями препарата до 72 ч, со 2-й по 4-ю неделю – до 48 ч. Далее Флукорус применяют в соответствии с обычным режимом дозирования. Пожилым людям при отсутствии нарушений функции почек нет необходимости корректировать дозу. Пациентам с функциональными нарушениями почек (клиренсом креатинина < 50 мл/мин) изначально вводят ударную дозу Флукоруса – от 50 до 400 мг, далее дозу снижают в 2 раза. Больным, находящимся на диализе, препарат вводят в полной дозе после каждого сеанса. Побочные действия Флукорус переносится, как правило, хорошо. В редких случаях отмечаются следующие побочные эффекты (по частоте развития классифицированы таким образом: часто – < 1%, нечасто – 0,1–1%, редко – 0,01–0,1%, очень редко – < 0,01%): аллергические реакции: нечасто – кожная сыпь; редко – анафилактоидные реакции (в т. ч. зуд кожи, крапивница, отек лица, ангионевротический отек), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная экссудативная эритема (в т. ч. синдром Стивенса – Джонсона); со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – увеличение продолжительности интервала QT; очень редко – мерцание/трепетание желудочков; со стороны центральной нервной системы: нечасто – головокружение, головная боль; редко – судороги; со стороны органов кроветворения: редко – агранулоцитоз, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; со стороны пищеварительной системы: нечасто – изменение вкуса, боль в животе, метеоризм, диарея, рвота, тошнота; редко – нарушение функции печени (повышение щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе с летальным исходом; прочие: редко – гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, нарушение функции почек, алопеция. Передозировка Применение чрезмерной дозы Флукоруса может вызвать галлюцинации и параноидальное поведение. Лечение симптоматическое. Показано проведение форсированного диуреза. Гемодиализ продолжительностью 3 ч снижает плазменную концентрацию флуконазола примерно в 2 раза. Особые указания Разрешается начинать лечение Флукорусом до получения результатов посева или других лабораторных данных, однако когда результаты станут известными, необходимо скорректировать схему терапии. Лечение продолжают до появления клинико-микробиологической ремиссии. В случае преждевременной отмены терапии высок риск рецидива заболевания. Флукорус содержит раствор натрия хлорида 0,9%: в 100 мл раствора – 15 ммоль ионов натрия и хлора. У пациентов, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, следует учитывать скорость введения жидкости. Во время терапии показан контроль концентрации флуконазола в крови, показателей крови, функции печени и почек. В случае выявления функциональных нарушений печени/почек Флукорус отменяют. В редких случаях флуконазол вызывает гепатотоксические эффекты, они не зависят от дозы, продолжительности терапии, пола и возраста пациента. Токсические изменения в печени обычно обратимы, их признаки исчезают после окончания лечения. При появлении клинических симптомов поражения печени, предположительно связанных с флуконазолом, введение Флукоруса следует прекратить. При одновременном применении антикоагулянтов кумаринового ряда требуется мониторирование протромбинового времени. Флуконазол, как и некоторые другие азолы, может удлинять интервал QT. В связи с этим требуется тщательное наблюдение состояния и мониторирование электрокардиограммы у пациентов с риском развития аритмий, особенно в случае наличия нарушений электролитного баланса, органического поражения миокарда или проводящих путей сердца, а также в случае одновременного проведения поддерживающей кардиотропной терапии. При совместном назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, необходим контроль состояния пациентов. Больные СПИДом более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на фоне применения различных медикаментозных средств. В случаях, когда появление сыпи у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией определенно связывают с применением флуконазола, Флукорус отменяют. Если сыпь появляется у больных с системными грибковыми инфекциями, им требуется тщательное наблюдение. При возникновении буллезных изменений или многоформной эритемы необходима отмена Флукоруса. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации почки, получающих флуконазол в суточной дозе 200 мг, поскольку у таких больных отмечается медленное увеличение плазменной концентрации циклоспорина. Следует соблюдать особую осторожность при совместном применении рифабутина или других лекарственных средств, которые метаболизируются системой цитохрома Р450. Противопоказано одновременное назначение цизаприда. Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами Учитывая профиль безопасности флуконазола, маловероятно его негативное влияние на скорость реакций и способность к концентрации внимания. Применение при беременности и лактации При беременности Флукорус можно применять только в случаях, когда ожидаемая польза определенно выше потенциальных рисков, т. е. когда грибковая инфекция у женщины является тяжелой и потенциально опасной для жизни. Флуконазол проникает в грудное молоко и создает в нем концентрации, аналогичные плазменным. В связи с этим в период лактации Флукорус противопоказан. Применение в детском возрасте Препарат применяют в педиатрии по показаниям. С осторожностью Флукорус используют для лечения новорожденных детей; требуется коррекция режима дозирования. При нарушениях функции почек При функциональных нарушениях почек (клиренсе креатинина < 50 мл/мин) рекомендуется введение первой ударной дозы от 50 до 400 мг и дальнейшее уменьшение суточной дозы в 2 раза. Больным, находящимся на диализе, Флукорус вводят в полной дозе после каждого сеанса. При нарушениях функции печени С осторожностью должен применяться Флукорус при печеночной недостаточности. Применение в пожилом возрасте Пожилым людям при отсутствии нарушений функции почек нет необходимости корректировать дозу. Лекарственное взаимодействие кумариновые антикоагулянты (например, варфарин): увеличивается протромбиновое время примерно на 12%. Необходимо контролировать этот показатель; пероральные гипогликемические препараты, производные сульфонилмочевины (глипизид, толбутамид, глибенкламид, хлорпропамид): увеличивается их период полувыведения, что чревато развитием гипогликемии. Требуется контроль концентрации глюкозы в крови и, если возникнет необходимость, корректировка дозы гипогликемического средства; диуретики (в т. ч. гидрохлоротиазид): повышается плазменная концентрация флуконазола на 40%, однако снижение дозы Флукоруса не требуется; пероральные контрацептивы: их эффективность не снижается; циклоспорин: возможно изменение его концентрации в крови. Следует контролировать этот показатель; такролимус: повышается его концентрация в крови, что влечет риск развития нефротоксического действия; рифампицин: снижается на 25% AUC (площадь под кривой «концентрация – время») и на 20% период T½ флуконазола, что требует увеличения дозы Флукоруса; рифабутин: возможно повышение его сывороточной концентрации, развитие увеита. Требуется контроль состояния пациента; мидазолам: увеличивается его содержание в крови, что влечет повышение риска развития психомоторных эффектов; фенитоин: возрастает его уровень в крови, что сопровождается клинически значимыми проявлениями. Необходимо контролировать концентрацию препарата и при необходимости корректировать дозу; цизаприд: возможно развитие нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes); терфенадин: при одновременном применении с флуконазолом в суточных дозах до 400 мг требуется тщательный врачебный контроль; применение терфенадина совместно с флуконазолом в суточных дозах более 400 мг противопоказано; зидовудин: повышается его концентрация в крови, вследствие чего возможно усиление его побочных эффектов; азитромицин, вориконазол: возможно изменение их плазменных концентраций. Требуется контроль и при необходимости коррекция дозы; теофиллин: повышается его период полувыведения, увеличивается риск интоксикации, что требует коррекции режима дозирования.