Концентрат для приготовления раствора - 1 фл.:
активное вещество: ипилимумаб 53,5 мг;
вспомогательные вещества: трометамола гидрохлорид 33,7 мг; натрия хлорид 62,6 мг; маннитол 107,0 мг; пентетовая кислота 0,42 мг; полисорбат 80 1,18 мг; натрия гидроксид и хлористоводородная кислота - q.s. до pH 7,0; вода для инъекций - q.s. до 10,7 мл;
* - Фасовка производится с учетом перезакладки в 3,5 мг (0,7 мл), что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ипилимумаба (объем раствора) в одном флаконе - 50 мг (10,0 мл).
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 5 мг/мл.
По 10,7 мл во флакон прозрачного бесцветного стекла типа I, укупоренный бутилрезиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Описание лекарственной формы
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство - антитела моноклональные.
Фармакокинетика
Фармакокинетику ипилимумаба изучали у пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб в дозах от 0,3 до 10 мг/кг каждые 3 недели, совокупно - 4 дозы. Установлено, что в изученном диапазоне доз максимальная и минимальная концентрации (Смакс, и Смин соответственно), а также площадь под кривой "концентрация/время" (AUC) пропорциональны введенной дозе.
При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1,5 и менее. Равновесная концентрация ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-ей дозы.
На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный период полувыведения составил 15,4 суток (34,4%); средний системный клиренс - 16,8 мл/ч (38,1%); средний объем распределения при равновесной концентрации - 7,47 л (10,1%).
При введении в дозе 3 мг/кг средняя минимальная равновесная концентрация ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19,4 мкг/мл (74,6%). Площадь под кривой "концентрация/время" (AUC) у детей 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата.
Клиренс ипилимумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, а также при повышении активности лактатдегидрогеназы; однако коррекции дозы в этих случаях не требуется.
Клиренс не зависит от возраста и пола пациента, функции печени, функции почек, статуса физической активности пациента, статуса HLA-A2*0201, а также от предшествующей противоопухолевой терапии.
Среднее геометрическое значение клиренса у детей 12 лет и старше составляло 8,72 мл/ч.
Препарат Ервой® в комбинации с ниволумабом
При применении ипилимумаба в дозе 3 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 1 мг/кг, ниволумаб не оказывал влияния на клиренс ипилимумаба. При применении в комбинации, в присутствии антител к ипилимумабу, клиренс ипилимумаба не изменялся.
Фармакодинамика
Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgGlк), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; его приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.
CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа.
Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.
Показания к применению
Препарат Ервой® в виде монотерапии: неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов и детей с 12 лет и старше.
Препарат Ервой® в комбинации с ниволумабом: неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
детский возраст до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;
нарушение функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает верхнюю границу нормы; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы).
Применение при беременности и детям
Исследований применения препарата Ервой® у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Иммуноглобулин G1 может проникать через плацентарный барьер; последствия применения препарата на развитие плода не изучены.
Применение препарата Ервой® при беременности противопоказано.
Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.
В исследованиях на приматах была обнаружена очень низкая концентрация препарата в грудном молоке. Нет данных о том, проникает ли ипилимумаб в грудное молоко женщин в период лактации. Согласно общим сведениям, секреция иммуноглобулина Gs в грудное молоко сильно ограничена, также иммуноглобулин Gs обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь. Ввиду ограниченного системного действия, при грудном вскармливании не ожидается развития побочных эффектов у ребенка.
Однако, ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Ервой® в период грудного вскармливания противопоказано.
Побочные действия
Препарат Ервой® в виде монотерапии
В клинических исследованиях с введением различных доз у пациентов с различными типами опухолей препарат Ервой® применяли у более чем 10 000 пациентов.
При применении препарата Ервой® чаще всего отмечаются побочные реакции, обусловленные повышением активности иммунной системы. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, удается устранить при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, выявленными более чем у 10% пациентов в клинических исследованиях препарата Ервой®, были диарея, сыпь, зуд, утомляемость, тошнота, рвота, снижение аппетита и абдоминальные боли. В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней (степень 1 и 2). Терапия была прекращена из-за побочных реакций у 10% пациентов.
Типы побочных реакций у детей в возрасте 12 лет и старше соответствовали побочным реакциям, наблюдаемым у взрослых, никаких новых или неожиданных побочных реакций не наблюдалось.
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с прогрессирующей меланомой, которым в рамках клинических исследований назначался препарат Ервой® в дозе 3 мг/кг.
Побочные реакции при применении препарата Ервой® представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100,
Частота иммуно-опосредованных побочных реакций у HLA-A2*0201-позитивных пациентов не отличалась от таковой в общей клинической программе. Профиль безопасности у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу распространенной меланомы, был сходным с профилем безопасности у пациентов, ранее получавших лечение.
Инфекции и инвазии: нечастые: сепсис1, септический шок1, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы: частые: боль в опухоли; нечастые: паранеопластический синдром.
Со стороны крови и лимфатической системы: частые: анемия, лимфопения; нечастые: нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: нечастые: гиперчувствительность; очень редко: анафилактические реакции (шок).
Со стороны эндокринной системы: частые: гипопитуитаризм (включая гипофизит); гипотиреоз; нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.
Нарушения обмена веществ и системы питания: очень частые: снижение аппетита; частые: гипокалиемия, дегидратация; нечастые: гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.
Со стороны нервной системы: частые: спутанность сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, головные боли, летаргия; нечастые: изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гиена-Барре1, обморок, краниальная нейропатия, отек мозга, периферическая нейропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.
Со стороны органа зрения: частые: нечеткость зрения, боль в глазах; нечастые: увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит; очень редкие: синдром Фогга-Коянаги-Хорада3.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые: снижение артериального давления, гиперемия, "приливы" с ощущением жара; нечастые: аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия1, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: частые: одышка, кашель; нечастые: дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром1, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: диарея, рвота, тошнота; частые: желудочно-кишечное кровотечение, колит1, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли; нечастые: перфорация1 желудочно-кишечного тракта (в том числе, перфорация толстой кишки1, перфорация тонкой кишечники1), перитонит (в т.ч. инфекционный)1, панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.
Со стороны печени и желчных путей: частые: нарушение функции печени; нечастые: печеночная недостаточность1, гепатит, гепатомегалия, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые: сыпь, зуд; частые: дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи; нечастые: токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивена-Джонсона)1,2,4, лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.
Со стороны костно-мышечной системы: частые: миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; нечастые: ревматическая полимиалгия, артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые: почечная недостаточность1, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.
Со стороны репродуктивной системы: нечастые: аменорея.
Общие нарушения и реакции на введение препарата: очень частые: усталость, реакции в месте введения, пирексия; частые: озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние; нечастые: полиорганная недостаточность1, реакции на введение препарата; редкие: синдром системной воспалительной реакции1.
Со стороны лабораторных показателей: частые: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение массы тела; нечастые: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации адренокортикотропного гормона в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови; редкие: аномальное содержание пролактина в крови.
ПРИМЕЧАНИЕ:
1- Включая побочные реакции с летальным исходом.
2- Дополнительная информация по данным нежелательным явлениям представлена в разделе "Особые указания".
3- По данным постмаркетинговых исследований.
4- Случай синдрома Стивена-Джонсона, развившегося в токсический эпидермальный некролиз.
В клинических исследованиях по изучению применения других доз препарата Ервой® по показанию "меланома" (менее 3 мг/кг, более 3 мг/кг) отмечались следующие побочные реакции (с частотой менее 1%): менингизм, миокардит, перикардиальный выпот (перикардит), кардиомиопатия, аутоиммунный гепатит, мультиформная эритема, узловая эритема, аутоиммунный нефрит, симптомы, напоминающие миастению гравис, мышечная слабость, аутоиммунный тиреоидит, гиперпитуигаризм, вторичная недостаточность коры надпочечников, недостаточность паращитовидных желез, тиреоидит, эписклерит, блефарит, отек глаз, склерит, воспаление височной артерии, синдром Рейно, болезнь Рейно, проктит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, псориаз, гематурия, протеинурия, снижение концентрации тиреотропного гормона в крови, снижение концентрации гонадотропина в крови, снижение концентрации тироксина в крови, лейкопения, полицитемия, гипокальциемия, лимфоцитоз, синдром высвобождения цитокинов, саркоидоз, нейросенсорная тугоухость, аутоиммунная центральная нейропатия (энцефалит), миозит, полимиозиты, миозит глазных мышц.
В постмаркетинговых исследованиях препарата нежелательные явления со стороны кожи, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями, наблюдались очень редко.
Препарат Ервой® в комбинации с ниволумабом
В клинических исследованиях с применением ниволумаба в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 3 мг/мл при лечении меланомы с минимальным наблюдением в пределах от 6 до 28 месяцев, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были сыпь (52%), утомляемость (46%), диарея (43%), зуд (36%), тошнота (26%), гипертермия (19%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (16%), колит (15%), рвота (14%), артралгия (13%), боли в животе (13%), головная боль (11%), одышка (10%).
В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2).
Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию ниволумабом в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100,
Инфекции и инвазии: Частые: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; Нечастые: бронхит.
Со стороны крови и лимфатической системы: Частые: эозинофилия.
Со стороны иммунной системы: Частые: инфузионные реакции, гиперчувствительность; Нечастые: саркоидоз; Постмаркетинговые данные: отторжение трансплантатов паренхиматозных органов.
Со стороны эндокринной системы: Очень частые: гипотиреоз; Частые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, гипертиреоз, тиреоидит; Нечастые: диабетический кетоацидоз2, сахарный диабет2.
Нарушения обмена веществ и питания: Очень частые: снижение аппетита; Частые: дегидратация.
Со стороны печени и желчных путей: Частые: гепатит2.
Со стороны нервной системы: Очень частые: головная боль; Частые: периферическая нейропатия, головокружение; Нечастые: синдром Гийена-Барре, полинейропатия, неврит, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит2.
Со стороны органов зрения: Частые: увеит, нечеткость зрения; Постмаркетинговые данные: синдром Фогта-Коянаги-Хорада6.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: Частые: тахикардия, повышение артериального давления; Нечастые: аритмия (включая желудочковую аритмию)1, мерцательная аритмия, миокардит1,3.
Со стороны дыхательной системы: Очень частые: одышка; Частые: пневмонит1,2, легочная эмболия1, кашель; Нечастые: плевральный выпот.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень частые: колит1, диарея, рвота, тошнота, боль в животе; Частые: стоматит, панкреатит, запор, сухость во рту; Нечастые: перфорация кишечника1, гастрит, дуоденит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Очень частые: сыпь4, зуд; Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница; Нечастые: псориаз; Редкие: токсический эпидермальный некролиз1,3, синдром Стивенса-Джонсона3.
Со стороны костно-мышечной системы: Очень частые: артралгия; Частые: костно-мышечная боль5; Нечастые: спондилоартропатия, синдром Шегрена, артрит, миопатия, миозит (включая полимиозит)1,3, рабдомиолиз1,3.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: Частые: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)1,2; Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие нарушения и реакции на введение препарата: Очень частые: утомляемость, повышение температуры тела; Частые: отеки (включая периферические отеки), боль; Нечастые: боль в груди.
Со стороны лабораторных показателей: Очень частые: повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение концентрации общего билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение креатинина, гипергликемия2, гипогликемия, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия; Частые: гиперкальциемия, гипермагниемия, гипернатриемия, снижение массы тела.
ПРИМЕЧАНИЕ:
1- Включая побочные реакции с летальным исходом.
2- Включая жизнеугрожающие побочные реакции.
3- Включая отчеты по внешним данным. Частота основана на данных по программе расширенного доступа.
4- Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генерализованную сыпь, эксфолиативную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь, пемфигоид.
5- Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль.
6- По данным постмаркетинговых исследований.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия
Молекула ипилимумаба представляет собой моноклональное антитело, поэтому он не подвергается метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и других изоферментов, осуществляющих метаболизм лекарственных препаратов.
В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ипилимумаб значимо не влиял на фармакокинетику субстратов CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 и CYP3A4 при совместном применении с субстратами этих изоферментов (дакарбазин или паклитаксел/карбоплатин).
Другие формы взаимодействий
Глюкокортикостероиды
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения глюкокортикостероидов перед назначением терапии препаратом Ервой®. После начала терапии препаратом Ервой® глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.
Антикоагулянты
Известно, что антикоагулянты повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. В связи с тем, что это одна из побочных реакций препарата, пациенты, одновременно получающие препарат Ервой® и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением.
Дозировка
Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
Препарат Ервой® в виде монотерапии
Рекомендуемая доза препарата Ервой® для индукционной терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели.
Индукционный курс лечения - 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный индукционный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного индукционного курса терапии.
Повторный курс лечения препаратом Ервой® (4 дозы) может быть назначен пациентам при прогрессировании заболевания, в случае достижения полного или частичного ответа на первый индукционный курс терапии или достижения стабилизации в течение не менее 3-х месяцев после первого контрольного обследования. Рекомендуемая доза препарата Ервой® для повторного курса терапии составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной инфузии, вводимой каждые 3 недели.
Полный повторный курс составляет 4 введения. При переносимости пациент должен получить полный повторный курс лечения (4 дозы) независимо от появлений новых очагов опухоли или роста существующих очагов. Первое контрольное обследование проводится после окончания полного повторного курса терапии.
Препарат Ервой® в комбинации с ниволумабом
Рекомендуемая доза ниволумаба составляет 1 мг/кг в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели для первых 4-х доз в комбинации с препаратом Ервой® в дозе 3 мг/кг, вводимым в виде 90-минутной внутривенной инфузии.
Далее следует фаза монотерапии ниволумабом, когда ниволумаб в дозе 3 мг/кг или 240 мг применяется в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. Первую дозу ниволумаба в виде монотерапии следует вводить через 3 недели после последней дозы комбинации препарата Ервой® с ниволумабом.
Терапия препаратом Ервой® в комбинации с ниволумабом должна продолжаться до тех пор, пока наблюдается улучшение клинических показателей или до развития непереносимости у пациентов. На фоне терапии наравне со стандартными ответами, могли наблюдаться атипичные ответы на лечение (т.е. временное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов поражения в течение первых нескольких месяцев терапии с последующим уменьшением опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение препаратом Ервой® в комбинации с ниволумабом рекомендуется продолжить до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Оценка функции печени и щитовидной железы должна проводиться перед началом курса, а также перед каждым введением препарата.
Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в том числе диареи и колитов.
Расчет дозы препарата
Расчет дозы препарата для введения производится в зависимости от массы тела пациента (кг); при этом одному пациенту может понадобиться более одного флакона препарата.
Общая доза ипилимумаба в мг = масса тела пациента (в кг), умноженная на прописанную дозу (в мг/кг).
Объем препарата (в мл), необходимый для получения дозы = общая доза (в мг), деленная на 5 (концентрация ипилимумаба составляет 5 мг/мл).
Рекомендации по коррекции дозы препарата
При применении препарата могут возникнуть иммуно-опосредованные нежелательные реакции, которые могут потребовать пропуск дозы или отмену препарата и введение высоких доз глюкокортикостероидов. В некоторых случаях может потребоваться дополнительная терапия другими иммунодепрессантами. Снижать дозу препарата не рекомендуется.
1. Пропуск очередного введения препарата
Если после введения препарата у пациента наблюдаются иммуно-опосредованные побочные реакции умеренной степени или симптоматическая эндокринопатия, запланированное введение следующей по графику дозы препарата следует пропустить. Для пациентов с полным или частичным исчезновением побочных реакций (степень 0-1) при назначении глюкокортикостероидов (преднизолон или аналогичный препарат) в дозе менее 7,5 мг в сутки, курс лечения препаратом Ервой® в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели возобновляют. Терапию заканчивают после введения 4-ой запланированной дозы либо по истечении 16 недель после введения 1-ой дозы препарата.
Таблица 1. Пропуск очередного введения препарата Ервой® в виде монотерапии
Меры при развитии иммуно-оносредованных побочных реакций, требующих пропуска запланированной дозы1 препарата Ервой®
Легкие и средней степени тяжести побочные реакции Меры коррекции
Со стороны желудочно-кишечного тракта: Средней степени тяжести диарея или колит, не поддающиеся лечению; рецидивирующие или сохраняющиеся 5-7 суток 1. Пропустить очередное введение, дождаться снижения тяжести побочных реакций до степени 1 или 0 (или их возвращения к исходному уровню) и завершения терапии глюкокортикостероидами. 2. Если симптомы исчезли, ввести запланированную дозу4 3. Если симптомы сохраняются, необходимо пропустить запланированную дозу и возобновить лечение только после исчезновения симптомов4 4. Отменить терапию препаратом Ервой®, если симптомы не уменьшились до степени 1 или 0 или не вернулись к исходному уровню
Со стороны печени: Повышение активности "печеночных" трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) или концентрации общего билирубина (степень 2)
Со стороны кожи: Кожная сыпь от средней до тяжелой степени (степень 3)2, кожный зуд или интенсивный, быстро распространяющийся зуд на большой поверхности тела, независимо от этиологии
Со стороны органов эндокринной системы: Тяжелые побочные реакции (например, гипофизит или тиреоидит), которые не контролируются при помощи заместительной гормонотерапии или введением высоких доз иммуносупрессоров.
Со стороны нервной системы: Средняя степень тяжести (степень 2)2 моторной нейропатии неясной этиологии, мышечная слабость, сенсорная нейропатия, длящаяся более 4 суток
Другие средней степени тяжести побочные реакции3
ПРИМЕЧАНИЕ:
1 - Снижение дозы препарата Ервой® не рекомендуется.
2- Степени токсичности даны в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NC1-CTCAE v4)).
3 - Степень любых других побочных реакций, которые считают иммуноопосредованными, должна быть определена в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)). Решение о пропуске дозы принимают в зависимости от тяжести побочной реакции.
4 - До введения всех 4-х доз или истечения 16 недель после введения первой дозы (в зависимости от того, какое из указанных условий наступит раньше).
2. Отмена лечения
Таблица 2. Отмена препарата Ервой® в виде монотерапии
Лечение препаратом Ервой® отменяют без возобновления при наличии хотя бы одного из следующих условий:
Продолжающаяся побочная реакция средней степени тяжести или невозможность уменьшить дозу глюкокортикостероида (преднизолон или эквивалентный препарат) до 7,5 мг в сутки;
Невозможность провести курс лечения в течение 16 недель после введения 1-ой дозы препарата;
Тяжелые или жизнеугрожающие побочные реакции, включая любую из перечисленных ниже.
яжелые или жизнеугрожающие побочные реакции Степень токсичности побочной реакции1
Со стороны желудочно-кишечного тракта: Тяжелые колит или диарея, сопровождающиеся болями в брюшной полости, повышением температуры тела, кишечной непроходимостью или признаками перитонита; или значительным изменением частоты дефекаций, недержание кала, необходимость внутривенного введения жидкости в течение 24 и более часов, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация органов желудочно-кишечного тракта, примесь крови в кале; Колит или диарея степень 3 или 4
Со стороны печени: Значительное повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), или повышение общего билирубина, или симптомы гепатотоксичности; Повышение активности ACT, АЛТ или повышение общего билирубина (степень 3 или 4)
Со стороны кожи: Жизнеугрожающая кожная сыпь (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) или сыпь, осложненная изъязвлениями кожи или некротическими, буллезными и геморрагическими проявлениями, или зуд и тяжелый распространенный зуд, нарушающий нормальную жизнедеятельность или требующий медицинской помощи; Сыпь (степень 4) или зуд (степень 3)
Со стороны нервной системы: Вновь появившаяся тяжелая моторная или сенсорная нейропатия или ухудшение существующей формы нейропатии; Тяжелая моторная или сенсорная нейропатия (степень 3 или 4);
Другие побочные реакции2 Тяжелые иммунные реакции, развивающиеся в любом органе или системе (например, нефрит, пневмонит, панкреатит, неинфекционный миокардит) Иммуно-опосредованные побочные реакции степени 3 и выше3; Степень 2 и выше для иммунно-опосредованной побочной реакции со стороны глаз, не поддающейся местной иммуносупрессивной терапии
ПРИМЕЧАНИЕ:
1 - Степени токсичности даны в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NC1-CTCAE v4)).
2- Степень любых других побочных реакций, которые считают иммуноопосредованными, должна быть определена в соответствии с критериями Национального Института Рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)). Решение о пропуске дозы или отмене препарата принимают в зависимости от тяжести побочной реакции.
3- Пациенты с тяжелой эндокринопатией (степень 3 или 4), контролируемой с помощью гормонозаместительной терапии, могут продолжать лечение.
Таблица 3. Рекомендации по коррекции терапии комбинацией Ервой® и ниволумаб или монотерапии ниволумабом после комбинированной терапии
Иммуно- опосредованные нежелательные реакции Тяжесть Коррекция терапии
Иммуно-опосредованный пневмонит Пневмонит 2 степени тяжести Приостановить терапию до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами.
Пневмонит 3 или 4 степени тяжести Отменить терапию без возобновления
Иммуно-опосредованный колит Диарея или колит 2 степени тяжести Приостановить терапию до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами (при необходимости).
Диарея или колит 3 или 4 степени тяжести Отменить терапию без возобновления
Иммуно-опосредованный гепатит Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) или уровня общего билирубина 2 степени тяжести Приостановить терапию до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами (при необходимости).
Повышение активности ACT, АЛТ или уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести Отменить терапию без возобновления
Иммуно-опосредованные нефрит и почечная дисфункция Повышение уровня креатинина 2 или 3 степени тяжести Приостановить терапию до возвращения уровня креатинина к исходному уровню и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
Повышение уровня креатинина 4 степени тяжести Отменить терапию без возобновления
Иммуно-опосредованная эндокринопатия Симптоматическая эндокринопатия 2 или 3 степени тяжести (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит). Недостаточность коры надпочечников 2 степени тяжести. Диабет 3 степени тяжести. Приостановить терапию до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами (в случае необходимости снятия симптомов острого воспаления). Лечение должно быть продолжено в присутствии гормонозаместительной терапии до появления симптомов нежелательных реакций.
Симптоматическая эндокринопатия 4 степени тяжести (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит) Недостаточность коры надпочечников 3 и 4 степени тяжести Диабет 4 степени тяжести Отменить терапию без возобновления
Иммуно-опосредованные кожные реакции Сыпь 3 степени тяжести Приостановить терапию до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами.
Сыпь 4 степени тяжести Отменить терапию без возобновления
Синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз Отменить терапию без возобновления
Прочие иммуно- опосредованные нежелательные реакции Нежелательные реакции 3 степени тяжести (впервые выявленные) Приостановить терапию
Миокардит 3 степени тяжести Отменить терапию без возобновления
4 степень тяжести или повторные случаи 3 степени тяжести. Сохранение нежелательных реакций 2 или 3 степени тяжести несмотря на приостановку лечения. Невозможность снижения суточной дозы глюкокортикостероидов до эквивалентной 10 мг преднизона. Отменить терапию без возобновления
Купить Ервой, по цене от 0.00 руб в аптеке Лекафарм в Санкт-Петербурге. Ервой - всегда в наличии в нашей интернет аптеке.
Данный препарат "Ервой", международное название которого "" выпускается под брендом "Bristol-Myers Squibb/США/Catalent/Италия"
На данной странице размещена инструкция по применению "Ервой", отзывы и аналоги по действующему веществу.